藥物設計策略（簡體書）

創制新藥是個接續式的研發鏈，為了降低後期失敗的風險，在早期研究必須要避免潛在的缺陷和隱患。先導化合物的質量，多因素的結構優化，候選藥物的藥理活性強度和選擇性，物化、藥代、安全和新穎結構的成藥性，始終要將宏觀性質和微觀結構有機地結合起來。《藥物設計策略》旨在從理念上闡述新藥創制的上述內涵，從藥物的化學結構視角對當今新藥創制的策略原則和方法加以討論。《藥物設計策略》可供從事新藥創制的科研和高管人員、相關專業的教師和研究生參考閱讀。·

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前言第1章 緒論1.1 偏微分方程的小波數值解法發展概況1.1.1 偏微分方程的單層小波數值方法1.1.2 偏微分方程的自適應小波方法1.1.3 小波數值方法中邊界條件的處理1.2 精細積分法的發展及應用1.2.1 指數矩陣精細算法1.2.2 精細積分法在非線性動力方程求解中的應用1.2.3 精細積分法在偏微分方程求解中的應用1.2.4 精細積分法在結構隨機振動響應分析中的應用1.3 非線性隨機有限元法的發展概況1.3.1 隨機有限元法1.3.2 非線性方程的線性化1.4 工程中的偏微分方程模型1.4.1 土壤坡面侵蝕模型研究概述1.4.2 Black-Scholes模型1.4.3 圖像處理的偏微分方程方法參考文獻第2章 區間插值小波的構造2.1 插值小波變換的定義2.1.1 小波變換2.1.2 插值小波變換的定義2.2 基於廣義變分原理的擬Shannon區間小波構造2.2.1 擬Shannon區間小波的構造2.2.2 擬Shannon區間小波中參數的選擇2.3 基於牛頓插值的動態區間小波構造2.3.1 區間插值小波的數值逼近誤差分析2.3.2 動態區間小波的構造2.3.3 數值結果分析與討論2.4 基於差分的區間插值小波構造2.4.1 區間插值小波的構造原理2.4.2 基於差分的區間插值小波構造2.4.3 數值實驗結果分析參考文獻第3章 基於精細積分技術的同倫攝動法3.1 結構非線性動力方程的精細積分計算3.2 同倫算法的基本原理3.3 基於精細積分的同倫攝動方法3.3.1 基本原理3.3.2 和其他方法的對比3.3.3 改進的漸近數值方法3.4 數值算例及討論3.5 小結參考文獻第4章 求解偏微分方程的小波精細積分法4.1 偏微分方程的區間小波自適應精細積分法4.1.1 非線性偏微分方程的區間擬Shannon小波空間離散4.1.2 非線性常微分方程組的自適應精細時程積分法求解4.1.3 數值結果及討論4.1.4 小結4.2 基於同倫攝動技術的Burgers方程的小波精細積分算法4.2.1 算法基本原理4.2.2 數值結果及討論4.2.3 小結4.3 求解非線性偏微分方程的自適應小波精細積分法4.3.1 基於擬Shannon小波的自適應插值基函數的構造4.3.2 偏微分方程的空間自適應離散格式4.3.3 數值結果和討論4.4 求解非線性Black-Scholes模型的自適應小波精細積分法4.4.1 非線性Black-Scholes方程4.4.2 非線性模型的分析及參數變換4.4.3 基於quasi-Shannon小波的自適應插值基函數的構造4.4.4 數值結果及討論4.4.5 結論參考文獻第5章 細溝侵蝕隨機水力模型的小波攝動法分析5.1 細溝侵蝕過程仿真模型5.1.1 基本方程5.1.2 泥沙運移方程5.1.3 不考慮寬度變化時的細溝侵蝕數學模型5.1.4 邊界條件和初始條件5.2 細溝侵蝕過程仿真模型小波離散格式5.3 細溝侵蝕過程仿真模型的小波隨機攝動法分析5.3.1 細溝水流深度h5.3.2 細溝水流速度u5.3.3 細溝水流中泥沙濃度c5.3.4 數值結果分析參考文獻第6章 二維多尺度小波插值算子的構造及應用6.1 二元張量積小波分析6.2 二維偏微分方程的小波配置法6.3 任意多邊形區域上二維偏微分方程的小波配置法6.3.1 虛擬區域法基本原理6.3.2 數值實驗6.4 用於隨機振動分析的小波數值方法6.4.1 FPK方程的離散6.4.2 FPK方程離散形式的求解6.4.3 數值算例6.5 圖像降噪的小波精細積分方法6.5.1 基於熱傳導方程的圖像降噪6.5.2 精度和效率分析6.6 遙感影像降噪的自適應小波精細積分方法6.6.1 quasi-Shannon多層插值小波算法6.6.2 數值實驗結果和討論6.6.3 結束語6.7 改進的CV模型及其在高分辨率遙感影像分割中的應用6.7.1 CV模型6.7.2 改進的CV模型6.7.3 實驗結果與分析6.7.4 結束語6.8 洋蔥圖像分割小波精細積分法及其對比研究6.8.1 圖像分割的小波精細積分法6.8.2 洋蔥感染區域分割實驗及討論6.8.3 結束語參考文獻附錄·

第1章緒論
1.1 藥物設計的三個層面
新藥研究中的藥物設計問題，大都是指構建藥物的化學結構，合成或發現新的活性分子。其實藥物設計包括三個層面的內容，即藥物分子設計（molecular drug design），劑型設計（formulation design）和劑量設計（dosage design）。這三方面的設計內容體現了藥物研發的不同階段和內涵，所涉及的學科領域和解決的問題是不同的，然而三者之間卻密切相關而互相依存。分子設計、劑型設計和劑量設計都是新藥創制必不可少的研究內容。
藥物分子設計是新藥創制的起點，是用理性的策略和科學的規劃構建具有特定藥理活性的新化學實體（new chemical entity）的分子操作，旨在提供新的活性化合物，構成新藥研制的物質基礎，因而是創新藥物的始源。藥物分子設計屬于藥物化學研究的范疇。
劑型設計是根據藥物的藥理作用和物理化學性質，確定適宜的藥物制劑，以提供有效和方便使用的藥品形態。患者不宜直接服用原料藥，需要將原料藥賦予某種給藥形式，例如片劑、膠囊或注射劑等。適宜的劑型便于醫生和患者使用，并使藥物的治療效果最大化，甚至可彌補原料藥的某些性質的不足。藥物的化學結構決定了其物理化學性質，物理化學性質對劑型設計有決定性影響。劑型設計屬于藥劑學研究的范疇。
劑量設計是根據藥物的藥效學和藥代動力學性質以及藥物的劑型，確定患者每次使用的劑量、用藥的頻度和療程，因而劑量設計體現了藥物的有效性，確保了藥物的安全性。藥物的化學結構決定了藥理作用強度、選擇性、特異性、藥代動力學性質（吸收、分布、代謝和排泄，ADME）和毒副作用，適宜的劑型也影響藥效（PD）的發揮和藥代（PK）的表現。劑量設計屬于藥理學和臨床藥理學研究的范疇。
分子設計提供了研發新藥的物質基礎，劑型設計賦予藥物以應用形式，劑量設計是確定應用的方式。圖1-1 示意了三者之間的關系。
藥物的物質基礎、使用形式和給藥方式三者之間是密切關聯的，也反映在藥物的體內過程，即藥劑相（pharmaceutical phase），藥代動力學相（pharmacokinetic phase）和藥效相（pharmacodynamic phase）的序貫過程。藥物制劑能否完全崩解和有效成分充分地溶出以便機體的吸收，取決于制劑的處方設計和制備工藝的質量；藥物在體內的合理吸收、分布、代謝和排泄，乃至到達作用部位的有效濃度和持續時間，取決于給藥的劑量和間隔時間。所有這些表現都是由藥物分子結構所決定的[1]。
具體地講，藥物的化學結構決定了它的物理化學性質，如分子尺寸、溶解性、極性、脂溶性、pKa 以及結晶形態等，這些性質都影響劑型的設計和質量，例如固體劑型的崩解性，溶出的速率和溶出量，藥物和制劑的穩定性等，藥物的溶解性是制備注射劑所必需的。
藥物的化學結構及其物理化學性質，決定了體內的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動力學行為。藥物的口服生物利用度、半衰期、血漿蛋白結合率、穿越血腦屏障的能力、組織分布和儲積、代謝速率和樣式、排泄速率和途徑等，無不與分子結構和理化性質相關。
藥效作用的強度和選擇性也取決于藥物的化學結構，藥物與受體結合部位的結構互補性和在三維空間的相互作用，均取決于藥物分子的結構、構型和構象。
因而，在新藥創制的分子設計階段，應意識到并“預留出”劑型和劑量設計所要求的內容，合成的化合物是否有利于制劑的設計與制備，有藥代-藥效（PK-PD） 的良好匹配，應當避免由于忽視劑型和劑量設計造成后期研發的被動局面，甚至歸于失敗。
1.2 藥物的基本屬性：安全性、有效性、穩定性和質量可控性
成功的藥物應具有的基本屬性，即安全性、有效性、穩定性和質量可控性，這是相互關聯和不可分割的四種基本性質。
藥物的安全性系指在用藥的劑量下，藥物不呈現或只有輕微的可接受的不良反應或副作用，安全性是用藥的前提。藥物作為外源性物質，往往分布于體內多種器官或組織，與不同的靶標發生相互作用。人們力圖將藥物產生的無益效果降低到最低程度，希望藥物有盡可能寬泛的用藥范圍和治療窗，需要設計的分子盡量不與非藥理靶標（off-target） 結合，避免有毒性或潛在的毒性基團，例如潛在的親電性基團和自由基，以及在體內經代謝作用產生的具有化學反應性基團。就藥物治療的目的而言，安全性是個相對的概念，對于不同的疾病，藥物的安全性要求雖然都很嚴格，但程度有所不同，例如，計劃生育用藥和嬰幼兒用藥的安全性要求很高，而對威脅生命的腫瘤和艾滋病用藥，可以容許一定的不良反應。
藥物的有效性是指藥物的治療效果，即發揮的效力，這是用藥之目的所在。藥物的有效性體現在安全劑量下，藥物在一定的時程內有足夠的藥物量到達靶組織，并發揮藥理作用。所以，藥物的有效性體現在一定的時間內既有合理的吸收、分布、代謝和排泄性質，也要對特定的靶標有特異性作用和足夠的強度。
藥物的穩定性是安全性和有效性的保證。穩定性包括三個方面：物理穩定性、化學穩定性和代謝穩定性。物理穩定性系指藥物原料及其制劑在給定的時間和條件下，保持物理形態穩定不變，特別是晶型和分散狀態不變；化學穩定性要求原料藥和制劑在制備、運輸、存放和貨架期間化學結構和性質保持穩定不變，以安全性確保藥物及其制劑的治療效果；代謝穩定性表示藥物在體內保持原形藥物的化學結構不變，較少或不被機體的酶催化發生代謝轉化，確保以原形分子發揮藥效（前藥不在此列）。
藥物的質量可控性是指能夠通過物理、化學或生物學方法檢查以確保藥物的質量和有效成分的含量，從而保障藥物的安全與有效。圖1-2 示意了化學結構與藥物的安全性、有效性、穩定性和可控性的關系。
1.3 藥物的屬性和諧地整合于結構之中
藥物的安全、有效、穩定和可控性等屬性是不可分割的，可以從兩個方面理解：一是這些性質必不可少，而且相互依賴；二是它們都是由藥物分子的化學結構所決定和制約。藥物的化學結構決定物理和化學性質，因而成為制定質量控制標準的依據，并決定了它的物理和化學穩定程度。同時，藥物分子的結構、構型和構象還決定了它在體內的吸收、分布、代謝和排泄等命運，在時間和空間上被機體進行物理和化學處置的樣式，也決定了藥物與所希望作用的靶標（藥效學）和不希望的靶標（不良反應）的作用特點和程度。所以藥物的化學結構凝集了所有的屬性，是諸多性質的承載體。
然而，要使藥物分子同時具有特異的藥效、合理的藥代、盡可能低的不良反應以及良好的物理化學性質和代謝穩定性是很不容易的，因為構建的化學結構很難使上述所有性質都以完美和最佳狀態共存于一個分子中。許多事實表明，在優化某一性質時，往往會對另一性質產生不利或負面影響，顧此失彼的情況是經常發生的，所以，在綜合藥物的各種屬性時，常常需要作通盤的考慮，甚至有時要在各性質之間作出某些通融和讓步。先導物的優化之所以要合成相當數量的類似物和衍生物，就是要在眾多化合物中挑選各種性質的最佳適配者，不求每項內容最佳，但求最好的匹配。
1.4 新藥創制的過程和知識價值鏈
我們現在處于知識經濟的時代，這個時代的特征是依靠知識創造價值，知識也是提高競爭能力的關鍵。1985 年波特提出價值鏈（value chain）概念，認為企業中所有互不相同但又相互關聯的生產經營活動，構成了創造價值的一個動態過程，即價值鏈。提出這個概念的目的是協助企業找出知識管理的價值貢獻度。價值鏈也可用于分析新產品的研究與開發過程，在物質乃至精神產品的生產中，價值鏈是各個價值創造節點、工序、流程間相互傳遞和相互影響的邏輯組合形式，本質上是一種系統運籌的認知和評估的方法。
用價值鏈的概念考察新藥的創制過程，可以幫助人們在新藥研發中進行決策和理性的動態管理，包含了生物學、化學和醫學知識的采集與加工，存儲與積累，傳播與分享，使用與創新等。
新藥創制的價值鏈包含許多環節，各個環節都有各自的價值貢獻，最終的價值體現是藥品上市，產生社會效益和經濟效益。所以，創制藥物是個系統過程，
在價值鏈上包含有如下諸多環節：――確定評價生物活性的體系、靶標或作用環節。――建立評價活性的不同層次的模型：分子、細胞、組織器官和整體動物模
型。――發現苗頭化合物（hit）或先導化合物（lead），以及苗頭演化成先導物（hit- to-lead）。――對先導物的優化（optimization），即化學結構的修飾與改造。――獲得一批有成藥前景的活性物質，即確定候選藥物（drug candidate）。――按照藥政法規對候選藥物進行臨床前的藥學和生物學試驗。――臨床試驗，完成I 期、II 期和III 期研究。――工藝研究和批量生產。――新藥注冊申請和批準上市。
從發現和確定靶標的啟動研究，經上述價值鏈的實施與傳遞，直到藥物批準上市，構成了新藥研究與開發的全過程，在價值鏈上的每一個環節，都凝集了知識、技術和各種投入，并且是對前一環節的價值增值，而且越到后期的環節知識和技術含量越多。圖1-3 是新藥研究與開發價值鏈的示意圖。
20世紀80年代以前的主要模式
上市
20世紀80年代以來的主要模式研究階段
開發階段
圖1-3 新藥研究與開發的價值鏈
分析上述研發鏈的各個節點，其中一個重要的環節是候選藥物的確定，候選藥物不僅將研發鏈區分為兩個階段，即研究階段（R）和開發階段（D）的分水嶺，更重要的是決定了開發成敗的命運。
新藥的研究和開發兩個階段，不僅涉及的內容不同，而且操作的理念與模式也不同。研究階段中對靶標的選擇，獲得苗頭或先導物的方式和方法，選擇化合物的類型，研究的手段，優化的途徑和候選藥物的選定等，屬于學術研究的范疇，研究者有比較大的自由度，可按照自己的專長、興趣和意愿自由地進行。然而一旦進入開發階段，要按照藥政部門對新藥審評要求，在內容、模型和技術方法上嚴格遵照法規進行操作。開發階段的臨床前試驗，包括有藥學（原料藥和制劑）研究，藥效學、藥代動力學和安全性評價（一般藥理、長期毒性、特殊毒性和生殖毒性）等，這些試驗內容都有嚴格的規定，自由度很低。
新藥研發具有時效性。為了加速開發進程，臨床前的各個項目宜平行展開，以節省時間。這時任何一項試驗達不到成藥的要求（所謂難以解決的硬傷），就應立即終止對該候選物的開發，因為沒有成藥前景的化合物宜盡早廢止，以節省時間和投入。
1.5 藥理活性和成藥性
新藥創制的復雜性在于其是涉及多學科的系統性工程，是從非藥的化合物演化成可以臨床應用的成藥過程，在這個過程中，需要滿足多種性質和內容的要求，這些要求體現在候選藥物之中。一個成功的藥物所應具備的主要特征，概括起來就是藥理活性和成藥性。化合物的藥理活性是對與疾病相關的特定靶標或作用環節表現有足夠的活性強度；所謂成藥性，按照Lipinski 的定義，是指化合物具有可被人體接受的吸收、分布、代謝和排泄的性質以及可以容許的不良反應，從而能夠進入I 期臨床研究階段[2]，所以，先導物的優化和候選藥物的確定是完善活性和成藥性的過程。藥理活性和成藥性是藥物的外在表現，而藥物的化學結構是它們的基礎。
1.5.1 化學結構是藥物的基礎
藥物的化學結構決定多種性質，包括藥理活性、物理化學性質、生物化學性質、藥代動力學性質和毒理學性質等。如果從組成分子的元素和基團的微觀層面上分析，化學結構反映在相對分子質量，分子形狀，分子的柔性與剛性，電荷或電性分布，氫鍵的給體和接受體，極性表面積，親脂性和疏水性，分子的反應性，原子或基團的特征以及之間的距離等。
藥理活性、物理化學性質、生物化學性質、藥代和安全性質等是藥物的外在性質，是藥物對所處環境的宏觀性質表現，歸根結底是藥物分子與體內成分或體外介質相互作用的結果，最終體現為藥理活性和成藥性。
1.5.2 藥理學性質是藥物的核心
藥理活性取決于化學結構，是藥物分子在體內靶組織中與靶標發生相互作用的生理表現。藥理活性強度和選擇性是由藥物分子與靶標結合部位的結構互補性所決定，互補性越強，結合熱力學越穩定，藥理活性越高。互補性包括形狀互補（范德華作用），正-負電荷互補，偶極性互補，氫鍵形成互補，疏水相互作用等。