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目次
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第一節 前 言
腫瘤傳統的治療方法包括化療、放療和手術。化療和放療給許多腫瘤患者帶來療效的同時,不可避免地帶來一些毒副作用。腫瘤化療法開始于20 世紀40 年代,當時的藥物主要是抗葉酸劑和氮芥類藥物。在50 年代通過動物實驗初步篩選出5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、環磷酰胺等化療藥物,經過幾十年的發展,逐漸研制出蒽環類(阿霉素、表柔比星)及鉑類(順鉑、卡鉑等)等化療藥物,取得了較好的治療效果,但這些都是細胞毒性藥物,不可避免產生毒副作用。雖然后來相繼研制出一些新藥,如紫杉醇(商品名:泰素)、多西他賽(商品名:泰索帝)、開普拓、草酸鉑等,仍舊是細胞毒性藥物,對腫瘤細胞沒有選擇性。化療藥物雖然不斷推陳出新,但化療耐藥性仍舊沒有解決。隨著基礎醫學的發展,醫務工作者認識到化療耐藥是由于多藥耐藥基因的存在。聯合化療和綜合治療的研究,使腫瘤的療效取得較大的提高,但是仍然難以避免腫瘤的耐藥和復發。另外化療主要作用于增殖較快的細胞,除了腫瘤細胞快速增殖外,體內許多正常細胞也具有較快的增殖能力。例如:① 骨髓造血細胞,由于自我更新較快,較易成為化療藥物作用的對象,造成白細胞計數及血小板計數下降。② 毛囊細胞及體內消化道黏膜細胞更新也很快,化療后出現脫發、惡心、嘔吐等。③ 生殖細胞也會受到化療藥物的攻擊。多年的化療使醫務工作者認識到化療缺乏特異性,對身體的正常細胞產生很多毒性損傷,細胞毒性藥物對長期生存患者還可能引起一系列毒性作用,如繼發造血系統疾病、脫發、心臟毒性、肝腎毒性等。多年來,從事于臨床與基礎研究的科研人員致力于減少化療藥物的毒副作用,針對具有腫瘤特異性的藥物和方法進行研究。
隨著對腫瘤治療的認識越來越深刻,科研人員把快速發展的生物醫學應用到腫瘤治療的領域,取得了很好的治療效果。使腫瘤治療的方式從單純依賴細胞毒性化療藥物的應用,逐漸向聯合或者單獨應用腫瘤靶向治療過渡。靶向治療的定義,通俗地講就是把藥物針對性地作用于腫瘤細胞,而對機體的正常組織不產生負面影響。目前針對靶向治療的研究大致分為三個層面:第一層面就是針對器官的靶向治療,使藥物作用于某個特定器官的腫瘤; 第二層面是針對細胞的靶向治療研究,就是藥物通過外周血管進入機體后,選擇性地與特定的腫瘤細胞結合,從而阻止腫瘤的生長,該方法被稱為“導彈療法”,主要利用腫瘤細胞與正常細胞在生物學特性上的差異,研制出具有高選擇性的藥物,準確地結合到腫瘤細胞上,使其凋亡; 第三層面就是目前研究非常熱的分子靶向治療,該種方法在腫瘤的靶向研究領域取得了很大的突破,主要針對腫瘤細胞內部某個蛋白質家族的分子片段,或者某個核苷酸的片段,或者某個基因產物進行治療,從而達到消滅腫瘤細胞的作用。
第二節 腫瘤分子靶向治療發展簡史
分子靶向治療是以腫瘤細胞的標志性分子為靶點,研制出有效的阻斷劑,有效干預細胞發生癌變的環節,如細胞信號轉導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等,從分子水平來逆轉這種細胞惡性生物學行為的出現,從而抑制腫瘤細胞生長,這種治療是一種區別于傳統放化療的生物治療模式。分子靶向治療是靶向治療中特異性最高的治療方法,避免了一般化療藥物的無選擇性不良反應和耐藥性,具有良好的發展前景。
分子靶向治療的策略離不開腫瘤的發生發展轉移等各個階段,腫瘤的形成和發展離不開其生存的微環境。分子靶向治療的靶點可以是腫瘤細胞本身、供應腫瘤的血管及其生存的微環境。靶向治療可以通過抑制腫瘤細胞增殖、干擾細胞周期進程、誘導腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞轉移及誘導腫瘤細胞凋亡等途徑達到治愈腫瘤的目的。腫瘤的生長因子受體、信號轉導分子、細胞周期蛋白、細胞凋亡調節因子、蛋白水解酶、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等都可以作為腫瘤治療的靶點。
20 世紀80 年代以來,生物學基礎研究和計算機技術的快速發展,使分子靶向治療的研究取得了較大的成果。例如,計算機控制的生產和純化工藝、DNA 重組技術的發展、基因芯片技術的應用及免疫學和細胞生物學的發展等。特別是2000 年以來人類基因組計劃的完成,隨之衍生的基因組學技術、蛋白質組學技術、生物信息學技術和生物芯片技術的發展,計算機虛擬篩選、組合化學、高通量篩選技術的應用,都加速了分子靶向治療新藥的研究進程。分子靶向治療的研究主要方向有4 個方面:阻斷表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)信號通道的靶向研究; 阻斷血管內皮生長因子通道的靶向研究; 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)抑制劑; 選擇性環加氧酶-2 (cyclooxygenase-2,COX-2)抑制劑。針對EGFR 及VEGF兩個靶點,已經研制出多種藥物應用于臨床,取得了良好的療效。
1997 年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準利妥昔單抗(Rituximab,商品名:美羅華,Mabthera)用于治療某些低度惡性淋巴瘤,真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。它是針對CD20 抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體(monoclonal antibody,mAb),非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者體內B 細胞膜上存在大量的CD20 抗原,該單抗進入體內后特異性結合到具有CD20 抗原的B 細胞,經抗體依賴細胞介導的細胞毒性(anti-dody-deperdont cell-mediated cytotoxicity,ADCC)作用及補體依賴細胞毒性(CDC)作用使其溶解,從而殺死淋巴瘤細胞。被批準用于某些復發、難治、CD20 陽性的B 細胞性非霍奇金淋巴瘤、侵襲性非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B 細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)、聯合短程化療可作為濾泡性非霍奇金淋巴瘤的一線治療方案。
自1997 年以來,美國FDA 批準已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十數種,并取得了極好的臨床治療效果。曲妥珠單抗(Trastuzumab,商品名:赫賽汀,Herceptin)是一種重組人源化IgG1 單克隆抗體,是第一個針對癌基因人體表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陽性乳腺癌轉移患者的靶向治療藥物。于1998 年9 月被美國FDA 批準上市,用于治療HER-2 陽性的乳腺癌患者。
2002 年進入我國市場。
吉妥珠單抗(Gemtuzumab,Mylotarg)是針對CD33 單抗作為治療靶點設計的靶向藥物。該藥物是把植物毒素刺孢霉素與重組人源化抗CD33 Ig4 抗體偶聯在一起,用于治療急性髓性白血病(AML),該患者80 % 白血病細胞上具有CD33 抗原,該藥物進入體內后特異性結合到具有CD33 抗原的白血病細胞上,該復合物被靶細胞胞飲進入細胞內,刺孢霉素從復合物中水解游離后,結合到細胞DNA 上,使其雙螺旋斷裂,導致細胞死亡。2000 年5 月美國FDA 批準用于臨床治療急性髓性白血病。適用于CD33 陽性、年齡大于60 歲,已經不易接受細胞毒藥物治療的首次復發急性髓細胞白血病患者。
CD52 抗原廣泛分布于正常的T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞及T 淋巴細胞瘤細胞表面,在慢性淋巴細胞白血病(CLL)細胞表面尤為豐富。針對該抗原設計了阿來珠單抗(Alemtuzumab,商品名:Campath),2001 年5 月美國FDA 批準應用于難治性慢性淋巴性白血病的治療及對烷化劑和氟達拉濱耐藥的進展期慢性淋巴細胞白血病(CLL)。此外,已進行的臨床研究還包括非霍奇金淋巴瘤、B 淋巴細胞惡性腫瘤及T 淋巴細胞惡性腫瘤,多發性硬化癥及其他自身免疫性疾病、實體器官移植及骨髓移植后移植物抗宿主反應。同期獲得美國FDA 審批的還有甲磺酸伊馬替尼(商品名:格列衛,Glivec),批準用于治療各期慢性髓性白血病。隨后發現該藥還能抑制干細胞生長因子受體c-kit 和血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶活性而治療胃腸道間質瘤,2002 年美國FDA 批準用于治療轉移或不可切除的胃腸道間質瘤。
替伊莫單抗(Ibritumomab,Zevalin)是針對CD20 抗原研制的靶向藥物,把鼠源性CD20 單抗與放射性同位素90Y 結合在一起,形成放射免疫偶聯物。在2002 年被美國FDA 批準用于復發或難治性低度惡性的濾泡性或轉化型B 細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。對Rituximab 耐藥的難治性濾泡型非霍奇金淋巴瘤患者,本品已被批準用于作為Rituxan 治療方案的一部分。
托西莫單抗(Tositumomab,Bexxar)也是一種用來治療非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體,治療靶點仍舊是CD20 抗原,攜帶的治療物質是I131,I131 具有放射性,可以殺死腫瘤細胞。2003 年被美國FDA 批準用于治療復發性和難治性濾泡型和低分化、變異型非霍奇金淋巴瘤。
EGFR 家族是近年來研究較為成熟的靶點。在臨床治療中收到了較好的療效。吉非替尼(Gefitinib,商品名:易瑞沙,Iressa)是EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),通過結合到EGFR 胞內酪氨酸激酶催化區域Mg-ATP 結合位點,抑制下游蛋白的磷酸化而阻斷信號轉導。2003 年5 月美國FDA 批準用于治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌(NSCLC),研究表明對乳腺癌、頭頸部鱗癌等有效。另一個酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼(Erlotinib,商品名:特羅凱,Tarceva)2004 年11 月獲美國FDA 批準用于標準治療方案無效的晚期非小細胞肺癌的二線、三線用藥。
2004 年2 月首個血管生成抑制劑貝伐單抗(Bevacizumab,商品名:阿瓦斯汀,Avastin)獲美國FDA 批準用于聯合以5-氟尿嘧啶為基礎的化療方案一線治療轉移性結直腸癌。其已在轉移性結直腸癌、乳腺癌以及非小細胞肺癌的治療中獲得了很大成功。
美國東部腫瘤治療協作組已將貝伐單抗聯合PC (紫杉醇及順鉑)化療方案作為其晚期非小細胞肺癌臨床試驗的參考方案,美國FDA 已經批準貝伐單抗聯合PC 作為晚期非小細胞肺癌及聯合5-Fu /LV 治療轉移性結直腸癌的一線治療方案。同期獲批的針對轉移性結直腸癌的另一靶向藥物為西妥昔單抗(Cetuximab,商品名:愛必妥,Erbitux),是針對EGFR 細胞外結構域設計的IgG1 單克隆抗體類,2006 年7 月,愛必妥在中國成功上市。帕尼單抗(Panitumumab)是另一治療晚期結直腸癌靶向藥物,2005 年7 月,Panitumumab 獲得美國FDA 快速通道審批資格,用于治療化療失敗后轉移性結直腸癌。
甲磺酸索拉非尼(Sorafenib tosylate,商品名:多美吉,Nexavar),是由拜耳與Onyx 公司聯合開發的用于治療晚期腎細胞癌(RCC)的藥物,于2005 年12 月20 日被美國FDA 正式批準上市。
該藥物以多個靶點為作用對象,既能抑制Raf 激酶,也能抑制2 型血管內皮生長因子受體(vascular endothelial yrowtr factor receptor type-2,VEGFR-2)、VEGFR-3 、血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、干細胞因子(c-Kit)受體等,因此被稱為多靶點抑制劑。Sorafenib 具有顯著的抗腎細胞癌活性,2006 年獲準在中國上市。
泰欣生(尼妥珠單抗,Nimotuzumab),是全球第一個以EGFR 為靶點的單抗藥物,也是我國正式上市的第一個人源化單克隆抗體藥物。2004 年,泰欣生獲得美國FDA 和歐盟藥物評審組織(EMEA)雙批準,獲得治療惡性神經膠質瘤的孤兒藥資格,準予進行臨床研究。2008 年4 月,泰欣生再次獲得EMEA 孤兒藥資格,準予進行胰腺癌的臨床研究。2008 年6 月28 日在我國正式上市。本品與放療聯合適用于治療EGFR陽性表達的Ⅲ 、Ⅳ 期鼻咽癌。
隨著分子靶向治療方法在臨床治療中取得的顯著效果,一些新的分子靶向藥物逐漸獲得美國FDA 批準上市。
2006 年,又一新的TKI 舒尼替尼(Sunitinib,商品名:索坦,Sutent)獲準美國FDA 審批上市,用于腎細胞癌、胃腸道間質瘤、晚期肺癌、直腸癌的治療。在晚期或是轉移性乳腺癌的患者,在2007 年分子靶向治療方面有了新的突破,2007年3 月13 日拉帕替尼由美國FDA 核準上市。2008 年美國國立綜合癌癥網絡(NC-CN)指南將拉帕替尼聯合卡培他濱作為推薦方案用于治療HER-2 陽性復發或轉移性乳腺癌。
近年對新分子靶點的藥物研制正在進行,如以環氧化酶-2 (COX-2)作為靶點的藥物,有塞來昔布(Celecoxib)和羅非昔布(Rofecoxib); MMP 抑制劑,如馬立馬司他(Marmiastat,BB-2516); 泛素-蛋白酶體抑制劑,如硼替佐米(Bortezomib); 我國研制的重組人血管內皮抑素注射液恩度(Endostar),近年已經應用到臨床,取得了一些治療效果。
參考文獻
Anderson D R,Grillo-Ló pez A,Varns C,et al.Targeted anti-cancer therapy using rituximab,a chimaeric anti-CD20antibody (IDEC-C2 B8)in the treatment of non-Hodgkin's B-cell lymphoma [ J].Biochem Soc Trans,1997,25 (2):705-708.Boughattas N A,Lé vi F,Fournier C,et al.Circadian rhythm in toxicities and tissue uptake of 1,2-diamminocyclo-hexane (trans-1)oxalatoplatinum (II)in mice [ J].Cancer Res,1989,49 (12):3362-3368.Extra J M,Rousseau F,Culine S,et al.New cytotoxic drugs in clinical development [ J].Nouv Rev Fr Hematal,1991,33 (6):451-456.Furuta T,Yokokura T.Effect of administration schedules on the antitumor activity of CP T-11,a camptothecin deriva-tive [J].Gan To Kagaku Ryoho,1990,17 (1):121-130.Helson C,Helson L,Krakoff I H.Cancer chemother rep.clinical trials of cis-diamminedichloroplatinum (NSC-119875)[J].Lippman A J,1973,57 (2):191-200.Ling Y,Yang Y,Lu N,et al.Endostar,a novel recombinant human endostatin,exerts antiangiogenic effect via bloc-king VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells [J].Biochem Biophys Res Com-mun,2007,361 (1):79-84.McNeil C.Herceptin raises its sights beyond advanced breast cancer [ J].Natl Cancer Inst,1998,90 (12):882-883.M ogavero S,Minerva P.Preliminary study with adriamycin in the treatment of acute leukemia in childhood [ J].Cancer Treatment,1971,123 (48):2011-2023.Tong Y,Zhong K,Tian H,et al.Characterization of a onoPEG20000-Endostar [ J].Int.Biol Macromol,2010,46 (3):331-336.
第二章 腫瘤分子靶向治療分類
第一節 前 言
隨著生物技術在醫學領域的快速發展和從細胞分子水平對發病機制的深入認識,腫瘤生物治療已進入了一個全新的時代。腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內,而不影響正常細胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。
什么是靶向治療? 通俗地講,就是有針對性的瞄準一個靶位,在腫瘤分子治療方面指的就是針對某種癌細胞,或者是針對癌細胞的某一個蛋白質、某一個分子進行治療。
它分為三個層次,第一層次是針對某個器官,如某種藥物只對某個器官的腫瘤有效,這個叫器官靶向; 第二層次叫細胞靶向,顧名思義,指的是只針對某種類別的腫瘤細胞,藥物進入體內后可選擇性地與這類細胞特異性地結合,從而引起細胞凋亡; 第三層次是分子靶向,它指的是針對腫瘤細胞里面的某一個蛋白質家族的某部分分子,或者是指一個核苷酸的片段,或者一個基因產物進行治療。分子靶向治療是目前腫瘤治療的一個“閃光點”,憑著它的特異性和有效性,已取得很大成功,是目前國內外治療的“熱點” 。
傳統化療可以理解為“槍打出頭鳥”,主要是針對生長快速的腫瘤細胞。可是除了腫瘤細胞外,正常人體內的某些正常細胞生長繁殖也較快。例如:① 血液細胞,由于自我更新活躍,也成為化療藥物打擊的對象,所以化療后會出現白細胞降低、血小板下降、貧血等。② 毛囊細胞、黏膜的細胞更新也很快,所以化療后出現的脫發、惡心、嘔吐等,就是毛囊細胞、黏膜細胞受化療藥物的攻擊而引起的。③ 肝臟細胞,被稱為體液化工廠,要代謝很多藥物。因此化療后也會造成嚴重的肝功損害。④ 生殖細胞,像精子、卵子這些細胞也會受到化療藥物的攻擊。因此,化療藥物在針對體內腫瘤細胞的同時,不可避免的會對體內生長旺盛的正常細胞造成不同程度的損害。這樣,腫瘤細胞滅亡的同時會造成體內很多細胞的“陪葬”,長此以往只會造成“兩敗俱傷” 。然而,隨著機體免疫力被'垮,腫瘤細胞勢必“抬頭”,所以,化療的盲目性不利于腫瘤的長期治療,不是真正意義上的靶向治療。同樣,如所謂的靶向化療、靶向放療、靶向手術、氬氦靶向及射頻靶向等器官靶向治療,不可避免地也存在對正常組織有較大損傷或治療不徹底的問題。
細胞靶向治療又稱為“導彈治療”,它主要利用腫瘤細胞與正常細胞在生物學特性上的不同,具有高選擇性,能穩、準、狠地打擊腫瘤細胞。rAAV-BA46/HER-2-DC/CTL 治療乳腺癌就是一例很好的細胞靶向治療的例子。BA46 幾乎在所有的乳腺癌體細胞上表達,而且表達在細胞膜上,而在乳腺以外的正常組織內不表達或少量表達,以BA46 抗原肽免疫轉基因鼠,可在轉基因鼠身上誘導出特異的細胞免疫……
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