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漸成基因與遺傳設計
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漸成基因與遺傳設計

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商品簡介
作者簡介
目次
書摘/試閱

商品簡介

本書呈現近數年來生物醫學研究新知識的發展,主要是有關演化學、基因學、大腦科學與精神疾病間之關連,達爾文的演化學不斷受到小規模的挑戰,固然無法撼動其主流地位,卻也給其他科學家帶來另類思考的空間。
其他議題如「完美主義者不完美」、「霸凌心理學」與「強迫行為異常症──錯在基因還是大腦?」等都與大腦、基因及精神疾病息息相關,皆為探討大腦與基因知識的新研究成果,大腦科學加上基因學使得神經科學家更能深入了解人類精神疾病之領域,不但對疾病原因亦且對治療方法進一步研發,對此類知識有興趣的讀者,閱讀本書將會獲得許多樂趣。

書籍特色
★以淺白方式呈現近數年來生物醫學研究新知識的發展,可讀性與知識性兼具。

作者簡介

江建勳

輔仁大學生物學系畢業、英國倫敦大學大學學院解剖及發生生物學系博士班。
主修:神經生物學、胚胎學、組織學。
科學月刊社理事兼編輯委員、經濟部標準檢驗局衛生及醫療器材國家標準技術委員會委員。
任教:輔仁大學全人教育中心及世新大學通識教育中心。
開課:通識課程「生物醫學」、「人體疾病與生態」、「心理、生理與病理」。

目次

1、重寫達爾文──新的非基因遺傳學
2、為何基因並非命定
3、不確定原則──演化如何兩邊下注
4、生命的處方──基因如何演化
5、在其養成期的神經科學
6、精神疾病的新基因學
7、補綴的心靈
8、生而受創──你父母親的創傷如何標記你的基因
9、父母親的基因任務大不同
10、壓力影響祖孫三代
11、印記作用的機制
12、認識精神健康
13、問題人格的根源
14、邊緣性人格的激情
15、人格異常的年輕人
16、生命如何型塑大腦
17、基因研究先驅人物的悲劇
18、生活形態可印記於下一代──並非只是基因
19、生命早期之壓力改變基因
20、漸成基因作用造成情緒異常?
21、精神富足的環境能否改變基因?
22、大腦改變引起自殺行為
23、完美主義者不完美
24、強迫行為異常症──錯在基因還是大腦?
25、戀童症患者的大腦有問題?
26、歇斯底里症的大腦活性
27、霸凌心理學

書摘/試閱

重寫達爾文──新的非基因遺傳學

在達爾文發表「物種原始」(On the Origin of Species)前半個世紀,法國自然學家拉馬克(Jean-Badptiste Lamarck)概述了他自己的演化理論,此理論的基礎為人一生後天所獲得的特性能傳給他們後代的想法,在那時,拉馬克的理論通常被忽視或被諷刺,然後來了達爾文及孟德爾發現遺傳學,在最近幾年,依據道爾金(Richard Dawkin)「自私基因」(selfish gene)觀念的想法已經主導有關遺傳學的討論,除了在19世紀後期及20世紀早期例外出現短期興趣之外,「拉馬克學說」(Lamarckism)已經長期被掃入理論的垃圾場。
如今情況卻完全改觀,沒有人爭論說拉馬克每一件事都對,但是在過去十年,情況變得愈來愈清楚:環境因子(如飲食或壓力)能具有生物性後果,可傳衍給後代而不發生任何基因序列的改變,實際上,某些生物學家已經開始考慮此過程是例行性的而完全接受此想法,挑釁地稱其為「新拉馬克學說」(new Lamarckism),這將表示一種在根本上重寫近代演化理論,有某些人視其為異端邪說並不令人驚奇,以色列特拉維夫大學的伊娃‧雅布朗卡(Eva Jablonka)解釋,「這表示自私基因理論的死亡,」「整個有關遺傳與演化的說法都將改變。」這並非全部,對公共衛生的衝擊可也是非常大,某些研究人員談到有關了解疾病原因的一個典範轉移,例如,非基因遺傳學可能解釋目前的肥胖流行,或為何對於某些癌症與其他異常疾病顯現家庭模式,但是卻沒有可識別的基因原因,「這是一個全新的方式來檢視許多疾病的遺傳與原因,包括精神分裂症、兩極異常症及糖尿病,以及癌症。」澳洲新南威爾斯大學癌症研究中心的羅賓‧瓦德(Robyn Ward)如此表示。
拉馬克有關真正非基因遺傳如何可能產生作用的想法是最了不起的,例如他寫道:長頸鹿的脖子一代接著一代變得更長,是因為動物有向上伸長脖子吃到樹頂葉子的習性,相反地,最近的研究則在生物機制上發展出一個堅實的基礎,就是所謂「漸成基因改變」 (epigenetic change)。
「漸成基因作用」(epigenetics)解釋在細胞內基因活性如何被管制,哪些基因被打開或關閉,及所有這些情況都發生時哪些基因功能如何及何時變弱,例如,一個人肝臟與皮膚細胞含有完全相同的DNA,這兩種器官特殊的漸成設定顯示組織看起來非常不一樣並持行完全不同的工作,同樣地,在不同發育階段及整個生命期,不同基因可能在相同組織中會表現,研究人員對於真正何種機制控制所有這些情況的了解還差得遠,但是他們獲得了某些進展。
在細胞核內,DNA捲曲摺疊被一些稱為「組織蛋白」(histones) 的蛋白質束包圍,它們帶有尾巴由核心伸出,影響基因表現的一個因素是這些尾巴經過「化學修飾」(chemical modifications)的模式,例如乙醯及甲基群存在與否,基因也能直接經由甲基群結合至DNA上的酵素而「失去功能」(silence),所謂「RNA干擾作用」(RNA interference, RNAi)系統能經由小型RNA股指揮此活性,同時控制DNA「甲基化作用」(methylation)及改變組織蛋白,這些RNAi分子係針對信使者RNA(股的長度要長得多,作為在DNA序列及預定製造蛋白質間的中間物質),藉打碎信使者RNA成為許多小段,RNAi製造出漸成基因「標記」(marks)來控制基因活性。
我們知道基因(可能也包括非編碼DNA)控制RNAi,也因此在決定一個人的漸成基因設定上產生作用,然而情況變得愈來愈清楚,環境因子也具有直接影響,帶有可能改變生命的衝擊,最明顯的例子來自蜜蜂,所有雌蜂都由基因完全一樣的幼蟲發育出,但是那些餵食「王漿」(royal jelly)的蜜蜂卻變成具有生育力的蜂后,而其他蜜蜂命定一輩子成為無生殖能力的工蜂,在2008年5月,澳洲國立大學由雷斯查德‧馬雷茲卡(Ryszard Maleszka)領導的研究小組顯示漸成基因機制可解釋此現象,科學家使用RNAi來關閉蜜蜂幼蟲中一個製造「DNA甲基轉變酵素」(DNA methyltransferase)的基因,這是將甲基群加至DNA上所必須的一種酵素,結果大部分這些幼蟲孵出成為蜂后,而牠們從未吃過王漿(Science, DOI: 10.1126/science.1153069)。
所有雌蜂(包括蜂后)都由基因完全一樣的幼蟲發育,因此對蜜蜂而言,在早期發育時所吃的食物產生一種漸成基因設定具有一輩子根本性的影響,當然這是一個極端的例子,但是研究人員開始體認到在其他動物也有相似機制產生作用,甚至包括人類。對蜜蜂似乎有一個極端重要的早期階段,在其個體基因的表現模式被大程度地「程式化」(programmed),而環境因子能嵌入此程式化過程,可能具有長期健康影響。
在2000年,美國杜克大學的藍迪‧耶特(Randy Jirtle)領導以一種基因完全相同的小鼠進行一個突破性的實驗,這些小鼠攜帶agouti基因,使得牠們變得肥胖並傾向產生糖尿病與癌症,耶特與其學生羅伯‧瓦特藍德(Robert Waterland)在受孕前及懷孕期間給一群雌性小鼠一種富含甲基群的食物,結果發現後代小鼠與親代非常不同,牠們不但瘦而且可活至耄耋之年,雖然剛出生小鼠遺傳到可造成傷害的agouti基因,但甲基群結合至基因且減弱其功能。
耶特然後嘗試添加genistein至食物給懷孕agouti小鼠吃,這是一種在大豆中發現類似「雌激素」(oestrogen)的化學物質,劑量設計為與一個人吃高黃豆飲食的消耗量相比較,這與減少癌症危險及含較少量身體脂肪有關,結果這些小鼠也更容易生下體瘦、健康的後代,而且較少機會在成年時變得肥胖,這種改變與包括在管控agouti基因活性的六個DNA鹼基對位置上甲基作用增加有關。
這些實驗與其他動物研究強力建議懷孕女人的飲食能影響她小孩的漸成基因標記,因此某些營養成分的作用被稱為有問題或許並不令人驚奇,例如folate是一種有力的甲基供應者,這是在某些國家(包括美國)例行性推薦在懷孕時添加入穀類加工食品中,因為如果在懷孕期前後吃入可減少發生「脊髓管缺陷」(spinal tube defects)的危險,但是耶特懷疑是否這也會誘發目前還未知的、傷害性漸成基因影響。
飲食並非唯一環境因子能影響某些基因漸成基因設定,加拿大馬基爾大學的麥可‧敏尼(Michael Meaney)與同事已經發現被母鼠忽視的新生小鼠在成年期時更常表現害怕行為,這些小鼠顯示包括在壓力反應時某些基因的甲基化作用要比正常高得多,有一個清晰的提示表示,這些小鼠也指出一種反轉漸成基因改變的可能方式。
在人類也是如此,有許多惱人的提示出現:在生命早期(此時大腦仍然在發育中)時的傷害經驗能影響漸成基因設定,或甚至有災難性結果。在2008年5月,敏尼與其同事報告一個有關13個男人自殺的研究,所有人都是兒童受虐的犧牲者,與死於其他原因的男人比較,在自殺者的大腦裡出現顯著漸成基因差異,該研究小組解釋,這可能是由於兒童期受到虐待而引起漸成基因標記改變,那麼這種改變是否也造成這些人的自殺?
最近的證據指出不正常的漸成基因模式在精神健康異常上扮演一個角色,在2008年3月,加拿大「上癮及精神健康中心」(the Centre for Addiction and Mental health)的阿特雷斯‧派特羅尼斯(Arturas Petronis)與其同事第一次報告對35個罹患精神分裂症的人進行死後大腦組織「全漸成漸成基因組」(epigenome-wide)的掃瞄,他們發現有一個獨特的漸成基因模式,控制大約40個基因的表現,(The American Journal of Human Genetics, vol 82, p 696),其中有幾個基因與神經傳導物、大腦發育及其他與精神分裂症相關的過程有關,Petronis解釋說,這些發現展示出對一種新方式了解精神疾病的基礎研究,由於疾病帶有重要的漸成基因組成。
由於在敏尼研究中的自殺者這些漸成基因標記可能在發育時出現,然而也有其他提示指出罹患精神分裂症的人可能相反地由他們的父母親遺傳得病,並轉而可能將標記傳給自己的小孩,在理論上,哺乳動物的不同代間會將漸成基因標記擦拭掉,然而令人困惑的是,在派特羅尼斯的研究對象中其DNA甲基化作用的異常並不侷限於他們的額葉皮質,而也存在於精子裡,「此情況認為有可能遺傳之漸成基因異常性造成精神分裂症及兩極性異常症的家族遺傳。」研究小組成員約納桑‧米爾(Jonathan Mill)表示,他在英國倫敦大學國王學院精神疾病研究所工作。
此研究結果只是建議性,但是當其針對癌症時,證據則更有力,已知當一個關鍵性修補DNA的基因MHL1變得被甲基群覆蓋防止其產生功能時,某些大腸直腸癌會發作,在2007年,Ward與其同事發表一個罹患此種癌症的女人與其三個小孩的研究,MHL1基因在兩個小孩體內活化,但是一個兒子的基因被嚴重甲基化,結果被關閉的基因像他母親一般(The New England Journal of Medicine, vol 356, p 697)。
該論文在癌症研究人員間引起一陣轟動,因為研究提出一個全新的方式即此疾病危險可能會遺傳,當然該發現說不定是偶然的,或兒子可能遺傳到此基因甲基化作用的遺傳習性,而非漸成基因標記本身,然而由該篇論文出現起,直接遺傳性開始看起來更為可能,其他研究小組已經鑑定出類似家庭,而在所有病例中其作用似乎經由卵藉母親途徑向下傳遞,MHL1基因在受影響男人的精子中似乎正常。
某些漸成基因標記也可能由父親遺傳,然而,在一個發表於2005年如今是傳統的研究中,美國愛達荷大學的馬修‧恩威(Matthew Anway)與同事顯示在子宮裡雄性大鼠暴露於普通作物殺菌劑vinclozolin後,其生殖力比較低,並且發作癌症及腎臟缺陷的危險性比正常要高,不只這些影響會傳給牠們的後代,再經過後三代仍然也經由父親傳給兒子 (Science, vol 308, p 1466),該研究小組發現DNA沒有發生改變,只有改變過的DNA甲基化作用模式出現於這些大鼠的精子裡,因此建議是漸成基因因子造成。
第二年,美國馬里蘭大學一個研究小組發現吸入古柯鹼的雄性小鼠會將記憶問題傳給牠們的小鼠,再一次,牠們的精子顯示沒有明顯DNA損傷,但是在製造精子的輸精小管裡,研究人員發現在DNA甲基化時所使用兩個酵素的量發生變化。
在人也是如此,有證據顯示環境對父親及母親的影響能在他們小孩產生改變,此情況使某些研究人員考慮一種令人吃驚的可能性,即目前在已開發發國家中第二型糖尿病的流行及肥胖與我們父親及我們祖父所吃的食物有關?
目前肥胖流行與我們父親及祖父所吃食物有關?營養似乎的確具有長期作用,依據由英國倫敦大學大學學院兒童健康研究所馬可仕‧潘布雷(Marcus Pembrey)與其同事進行的研究,他們分析瑞典北方歐佛卡力克(Överkalix)隔離社區的記錄,發現祖父在年齡9至12歲間受苦於食物短缺的男人比他們的同伴活得久 (European Journal of Human Genetics, vol 14, p 159),對於女人也有類似之母系影響存在,但是在此案例目前最大的影響在於孫女的長壽現象,這是當祖母在子宮中或是嬰兒時發生食物受到限制的情況,這似乎在食物供應相對貧乏時人類反而生長茁壯,該研究小組的結論認為,在這些條件下某些種類的關鍵資訊(或許是自然界中的漸成基因作用),被精子及卵形成的關鍵階段把握住,然後代代相傳。
潘布雷的研究小組也檢視最近英國的紀錄,是「愛汶雙親與兒童縱長研究」(Avon Longitudinal Study of Parents and Children)所收集,他們鑑定166位父親報告在11歲前開始抽煙,並發現這些父親的兒子(並非女兒)在9歲時身體質量指數的值要比平均數高得多。同時在2006年,台灣大學的陳秀熙教授(Tony Hsiu-Hsi Chen)與其同事報告,規律性咀嚼檳榔的男人其後代具有兩倍危險性於兒童期發生新陳代謝症候群,檳榔也與咀嚼者本身新陳代謝症候群的幾種症狀有關,包括增加心跳、血壓、腰圍及體重。母親的營養也可能影響兒童形成肥胖的危險,在1944年及1945年飢荒時期,懷孕六個月(頭兩次三個月)的荷蘭女人,後來生出之男孩在其19歲時非常容易長成為胖子。所有這些結果都提出一個重要問題,即為何在製造精子或卵的時期前後,或在胚胎時期,像是食物攝取或抽煙等因素,對於兒童新陳代謝及體重具有影響。
食物太多或太少的時期延長,可能啟動一種基因表現模式的開和關,結果產生青春期較早出現也因此較早死亡,潘布雷解釋說,而這可能是會遺傳的,「為何某些人體重更容易增加的原因是因為他們使用新陳代謝基因的方式不同,」美國西雅圖華盛頓大學的萊恩哈德‧史特格(Reinhard Stöeger)如此解釋,他認為在近代人類出現很久以前,新陳代謝基因網路的演化被食物相對稀少性磨練,而非盛宴或飢荒,「這些基因在生命早期對不良環境條件(例如盛宴)的反應已經變得被程式化符合漸成基因性,此情況可以解釋目前在西方第二型糖尿病及肥胖的流行,這些國家食物非常豐盛。」對應環境使漸成基因性關閉延長可能也導致DNA改變,將漸成基因標記「鎖住」(locks in),史特格認為情況就是如此。
在最近發現的許多結果之中,一群基本問題如今被高舉,如果我們所吃的食物會影響我們的孫輩,我們是否必須要更小心?如果真是如此,以何種方式進行?我們是否應該更關心有關戰爭或虐待兒童的長期影響?我們可否選擇一種食物以減少我們自身及我們小孩罹患癌症的危險?我們才剛剛開始獲得有關如何回答這些問題的跡象,但是有一件事十分清楚:基因只是故事的一部份。

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