手性藥物研究與評價（簡體書）

《手性藥物研究與評價》第1部分主要介紹手性藥物的制備原理、合成方法、生物催化合成技術、拆分、分離與分析方法、生物學評價以及手性藥物的審評原則及管理要求；第2部分收集了自20。0年以來國內外上市的手性藥物，以及目前仍在臨床前、臨床中研究的手性活性化合物共3。0多個，并附有主要參考文獻。對手性藥物目前研究的現狀，候選藥物的特點、進展與評價進行了綜合性的介紹。
《手性藥物研究與評價》可供從事手性藥物研究與開發的院校、研究單位和企業作為參考，以掌握手性藥物研究的現狀；可供初涉此領域的學生和研究人員系統學習手性藥物的有關知識；也可供大專院校的學生、研究生和教師作為參考書。

尤啟冬，中國藥科大學藥學院院長，教授，博士生導師。國家藥典委員會第九屆委員、第十屆執行委員，國家及江蘇省藥品監督管理局新藥審評專家，中國藥學會理事、藥物化學專業委員會副主任委員，江蘇省藥學會副秘書長、常務理事、江蘇省藥物化學專業委員會主任委員。擔任《藥學進展》雜志副主編，《藥學學報》、《中國藥物化學雜志》等13本雜志的常務編委、編委等職務。擔任《Internati0nal Journal of Medicinal Chemistry》雜志的編委。
尤啟冬教授的研究領域為基于天然產物、生物分子結構和配體結構的藥物設計研究、創新藥物成藥性研究。主持國家"863"項目、國家自然科學基金項目、國家重大科技專項等項目若干項。
尤啟冬，教授榮獲省部級科技進步獎5項，國家及省級教學成果獎4項。1994年獲教育霍英東優秀青年教師獎，1999年享受國務院頒發政府特殊津貼，2004年獲江蘇省“五一勞動獎章”，2005年獲江蘇省有突出貢獻的中青年專家，2006年獲國家教育部“高等學校教學名師”，2010年獲第十一屆吳階平醫學研究獎一一保羅·楊森藥學研究獎。發表5cI論文150余篇，申請專利37項，授權專利26項，主編《手性藥物一一研究與應用》、《化學藥物制備的工業化技術》、《藥物化學》等著作和教材多本。
林國強，有機化學家，中國科學院院士。1990～1999年任中國科學院上海有機化學研究所副所長、所長。1992年起，任國際刊物《Tetrahedron（四面體）》和《Tetrahedron Letters（四面體通訊）》的理事及地區執行編輯；《AnAsianJ0urnal》國際顧問委員會成員（2006至今）；任《中國科學》、《中國化學》、《有機化學》和《化學學報》副主編：2005年起被復旦大學聘為雙聘院士；2006年起，兼職國家自然科學基金委員會化學部主任。
林國強教授的研究領域為具生理活性的天然產物結構與合成，不對稱合成反應、生物催化反應和手性藥物小分子的合成等。
榮獲國家科技進步二等獎和中科院科技進步一等獎等12項。1992年被評為國家級有突出貢獻的專家，2006年獲何梁何利基金科學與技術進步獎，2008年獲中國科學院研究生院“杰出貢獻教授”榮譽稱號。發表論文180余篇，授權專利29項，其中1項獲上海市發明創造專利獎三等獎。完成國內外著作多本：《Principle and Application of Asymmetric Synthesis》（wiley，2001年）、《手性合成一一不對稱反應及其應用》（科學出版社，2010年第四版）。

《手性藥物研究與評價》：國家科學技術學術著作出版基金資助出版“十二五”國家重點圖書。

第1部分
1 手性化合物的基本知識
1.1 手性是自然界的屬性
1.2 手性藥物
1.3 手性、不對稱性與光學活性
1.4 手性的命名及有關術語
1.4.1 命名
1.4.2 與手性有關的術語
1.5 對映體組成的測定
1.5.1 比旋光度的測定
1.5.2 核磁共振譜法（NMR）
1.5.3 使用手性柱的色譜法
1.6 絕對構型的測定
1.6.1 x射線衍射法
1.6.2 化學相關法
1.6.3 普雷洛格規則
1.6.4 霍洛法
1.6.5 NMR法
參考文獻

2 手性藥物的不對稱合成方法
2.1 手性藥物與不對稱合成
2.2 不對稱合成的定義與表述
2.3 不對稱合成的方法分類
2.4 有機分子催化的不對稱反應
2.5 不對稱氧化反應
2.5.1 烯丙醇的不對稱環氧化反應
2.5.2 非官能團化的烯烴的不對稱氧化反應
2.5.3 內消旋環氧化合物的不對稱失對稱性作用
2.5.4 烯烴的不對稱雙羥化反應
2.5.5 不對稱羥氨化反應
2.5.6 不對稱氮雜環丙烷化反應
2.5.7 不對稱Bayer-Villiger氧化反應
2.6 不對稱氫化反應及還原反應
2.6.1 碳碳雙鍵的不對稱催化氫化
2.6.2 羰基化合物的不對稱催化氫化反應
2.6.3 硼雜唑烷催化還原體系
2.6.4 羰基的直接不對稱還原胺化反應
2.7 不對稱碳碳鍵的生成
2.7.1 底物控制的碳碳鍵生成反應
2.7.2 試劑控制或催化的不對稱碳碳鍵生成反應
2.8 不對稱反應中的新概念
2.8.1 不對稱反應中的非線性立體化學效應
2.8.2 二中心協同催化作用
參考文獻

3 手性藥物的生物催化合成技術
3.1 概述
3.2 生物催化劑
3.2.1 生物催化劑的篩選
3.2.2 牛物催化劑發現和改造的分子廳法
3.2.3 高穩定性牛物催化劑的制備方法
3.3 生物催化合成反應的體系
3.3.1 生物催化反應的溶劑系統
3.3.2 非水溶劑的影響及其選擇原則
3.3.3 水活度的影響及其控制方法
3.3.4 添加剎對非水相生物催化反應的影響
3.4 手性藥物及其中間體的生物催化合成
3.4.1 生物還原在手性藥物合成中的應用用
3.4.2 生物氧化在手性藥物合成Ifl的心用
3.4.3 水解和酯化反應
3.4.4 轉移和裂合反應
參考文獻

4 手性藥物的拆分
4.1 外消旋體的有關性質
4.2 手性藥物的結晶拆分方法
4.2.1 直接結品法
4.2.2 通過形成非對映異構體的結品法
4.3 復合拆分和包合拆分方法
4.3.1 復合拆分方法
4.3.2 包介拆分方法
4.3.3 包結拆分方法
4.4 動力學拆分
4.4.1 動力學拆分的化學方法
4.4.2 動力學拆分的?催化療法
4.5 動態拆分方法
4.5.1 動態動力學拆分方法
4.5.2 動態熱力學拆分方法
4.6 色譜拆分
4.6.1 液卡柱色譜的制備拆分辦法
4.6.2 制備性拆分方法
4.6.3 超（亞）臨界流體色譜的制備拆分方法
參考文獻

5 手性藥物的分離分析
5.1 概述
5.2 手性高效液相色譜
5.2.1 手性固定相法
5.2.2 手性流動相添加法
5.2.3 于性試劑衍生化法
5.3 手性氣相色譜
5.3.1 基于氧鍵作的的丁性固定相
5.3.2 基于配位作用的手性固定相
5.3.3 基于包合作川的手性固定相
5.4 毛細管電泳手性分離
5.4.1 毛細管電泳手性分離方法的選擇原則
5.4.2 包合物毛細管電泳丁性分離
5.4.3 毛細管電動色譜（EKC）手性分離
5.4.4 毛細管親和電動色譜（AEKC）手性分離
5.4.5 配體交換電動色譜
5.4.6 毛細管電色譜（CEC）
5.4.7 毛細管凝膠電泳（CGE）
5.4.8 非水介質毛細管電泳
5.4.9 間接丁性毛細管電泳
5.5 手性超臨界流體色譜
5.6 結語：參考文獻

6 手性藥物的生物活性研究
6.1 概述
6.1.1 手性藥物的作用模式：
6.1.2 手性藥物的立體選擇性與內在活性
6.1.3 手性排斥、靜態手性和手性易化
6.2 手性藥物的生物活性類型
6.2.1 兩種對映體的作用相同
6.2.2 兩種對映體的作用相反
6.2.3 種對映體具有藥理活性
……
第2部分

當前，已有許多方法可以用來得到光學活性的藥物化合物。即便現在有了不對稱合成方法，經典的外消旋體拆分仍是一種基本的、常用的手段。但是，拆分方法僅將外消旋體中有用的一半分離出來，這里還有分離盡可能完全（即最多量達50％）的問題，以及拆分後剩余一半無用對映體的再轉化或復原成原來的外消旋體的問題。最近，在外消旋體拆分上一個很重要的發展是，應用稱為模擬流動床色譜的層析方法，其拆分能力可以達到成噸級的水平。另一種拆分方法稱為包結法，即利用一些光學活性化合物，例如一種從光學活性酒石酸衍生得到的雙二芳基取代二醇，與消旋化合物包結後，利用兩種對映體不同的結晶行為達到拆分目的。TADDOL包結法可達到許多含氮、氧及硫化合物以至于氨基酸、羥?化合物、烷氧基丙酮以及嗯唑烷類的對映體的分離。也稱為不對稱動力學拆分，是將消旋體轉化為單一對映體，但例子不多。其他的合成方法有從易得的天然產物如氨基酸、酒石酸、乳酸、碳水化合物、生物堿以及?類為手性原料的化學轉化方法。當然，也有利用?、微生物及植物組織培養等進行的生物轉化。生物轉化是從潛手性前體合成對映體純化合物的一個高效、實用的途徑。由于基因改造的工程?的發展很快，生物轉化雖然有時在某一步反應中起到化學反應無法企及的作用，但總的來說受到反應底物范圍等一系列的限制。近20年來，在發現與上述方法互為補充和立體選擇性更高的不對稱反應中，化學家們已獲得了巨大的成功。本章就是通過一些實例表述在藥物合成中應用的不對稱合成方法，同時，著重介紹金屬和非金屬催化劑的合成方法。