藥品生產質量管理工程(第三版)（簡體書）

《藥品生產質量管理工程》（第三版）全面更新、增補了國家藥品監管法律法規及科學監管、智能監管要求；介紹了國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）有關藥質量量周期管理、質量風險管理、藥質量量體系等指導原則；增設了疫苗生產質量安全管理章節；為了適應製藥業的智能製造、連續化生產對藥品生產質量管理提出的新挑戰，進一步充實了藥廠（車間）設計、生產管理、質量管理與控制、確認與驗證、無菌藥品生產質量管理、製藥用水章節的內容。
新版《藥品生產質量管理工程》彰顯“規劃教材”獨特優勢，內容新穎翔實，體系完整清晰，理念與國際接軌，是普通高等學校製藥工程、生物工程、藥學、藥物制劑等專業本科生教材的理想選擇。本書也可作為製藥企業員工培訓及藥品管理、研發人員的參考用書。

前言
2021 年是我國“十四五”規劃開局之年，國民經濟進入一個新的發展階段。製藥行業是高新技術密集交叉行業，新發展帶來新的機遇，自動化、連續化、智能化、數字化領域的技術進步快速發展，給製藥業發展開辟了新途徑。同時，人民至上、生命至上的執政理念對藥質量量管理也提出了更高的要求。國家藥品監督管理局（簡稱國家藥監局）“十四五”時期藥品監管工作的主要目標提出，要構建更加科學、高效、權威、現代的監管體系；藥品監管能力整體接近國際先進水平；藥品安全保障水平持續提升；形成更加有利於醫藥產業高質量發展的監管生態和環境；人民群眾對藥質量量和安全更加放心、更加滿意。2019 年以來，國家陸續出臺或修訂了重要的藥品監管法律法規，引入國際藥品管理的新理念和新標準。為了貫徹國家的藥品監管法律法規要求，對藥質量量實施“嚴謹的標準、嚴格的監管、嚴厲的處罰、嚴肅的問責”的總體要求，筆者對《藥品生產質量管理工程》（第二版）進行了全面修改、充實和更新。第三版教材引進國際先進藥質量量管理指導原則，內容更加充實豐富，觀念與時俱進，具有突出的特色。
首先，第三版教材全面更新了藥品監督管理法律法規方面內容。2015 年以來，國家對藥品監督管理開啟了一系列重大改革措施，鼓勵藥物創新，加快藥品審評審批程序，2019 年，我國頒布了世界上有關疫苗管理的法律——《中華人民共和國疫苗管理法》（以下簡稱《疫苗管理法》），並重新修訂了《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）。為了貫徹這兩部法律，2020 年，國家藥品監督管理局發布了《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》等一系列的新法規，國家藥監局和國家衛健委聯合發布了《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）（2020 版），之後陸續出臺一系列部門規章、辦法，可以看出，國家對藥品監督管理的力度明顯加大，正朝著智能監督、科學管理的方向發展。尤其是2021 年4 月27 日國務院辦公廳發布了《關於全面加強藥品監管能力建設的實施意見》，提出強基礎、補短板、破瓶頸、促提升，對標國際通行規則，深化審評審批制度改革，持續推進監管創新，加強監管隊伍建設，按照高質量發展的要求，加快建立健全科學、高效、權威的藥品監管體系，堅決守住藥品安全底線，進一步提升藥品監管工作科學化、法制化、國際化、現代化水平，推動我國從製藥大國向製藥強國跨越，更好滿足人民群眾對藥品安全的需求。本版教材順應時代發展趨勢，及時更新內容，將權威的法律法規納入其中，與時俱進。
其次，自從2017 年國家藥監局加入ICH（國際人用藥品注冊技術協調會）後，國家藥監部門加快了ICH 系列指導原則在我國的轉化和實施，預計將有更多的ICH 指導原則被國家採用。面對製藥行業國際化步伐的加快，本版教材緊跟國際先進標準，對國際通行規則予以采納推廣，對新的監管理念取其精華，兼容並蓄。GMP（藥品生產質量管理規範）本身就是ICH 質量指導原則之一（ICH Q7），本版教材進一步增加了藥質量量風險管理（ICH Q9）、藥質量量體系（ICH Q10）、藥品生命周期管理（ICH　Q12）等內容。我國2010 版GMP 也借鑒了ICH 指導原則，但當時的附錄只有3 個，近幾年陸續增加到13 個附錄，大大豐富和擴展了GMP 的內容和涵蓋的範圍。本版教材重視ICH 制定的一系列指導原則，將其融入教材各章內容之中，使其與國際先進理念接軌。
再次，增加了疫苗生產質量安全管理方面的內容。2020 年，一場突如其來的新型冠狀病毒肺炎疫情席卷全球，對人類的生命造成巨大威脅。疫苗是抗擊這場疫情大流行的重要工具，是預防病毒大規模傳播的藥物，因而疫苗的研發和生產成為世界各國的焦點。在應對這場全球疫情大挑戰中，我國的疫苗研發、生產處於全球方陣，國藥中生疫苗、科興中維疫苗先後被納入WHO“緊急使用清單”（EUL），這將推進我國深度融入“新冠疫苗實施計劃”，對助力中國疫苗走向世界舞臺具有裡程碑的意義。為了普及疫苗知識，本版教材不失時機地增加了“疫苗生產質量安全管理”一章，在介紹疫苗基礎知識之後，對疫苗生產管理、質量管理和安全管理的重點內容進行系統論述，這是本教材向生物制品領域的一次突破，擴大了教材的使用範圍，適應了疫情暴發時期對製藥工程專業教育的需求，具有深遠的意義。
後，新修訂的《藥品管理法》對藥品生產質量的監管方式發生了重要改變，由原來五年一次的GMP 認證模式，轉變為國際通用的動態監管模式，采取核查、抽查和定期檢查等多種形式，加大了實施GMP 力度。取消GMP 認證後，藥品上市許可持有人如何實施GMP，如何適應藥監部門的GMP 符合性檢查？ 面對新的變化，教材對這些改變做了針對性的分析，按照新的法律法規要求，闡述了GMP 符合性檢查的目的要求、重點內容和方式方法，並對GMP 發展趨勢進行展望，對藥品生產企業更加有效地實施GMP 具有現實的指導作用。
總之，全面修訂的第三版教材用系統工程的理論，對影響藥品生產質量的關鍵要素進行了全面的論述，緊跟時代步伐，擴大國際視角，同時保留了教材原有的編寫體例，有利於教學方式的延續和傳承。
參加本版教材編寫的編委分工如下。第1 章　概論：朱世斌、朱宏吉；第2 章　藥廠（車間）設計：張珩、張秀蘭；第3 章　生產管理：殷殿書；第4 章　質量管理與控制：潘紅春；第5章　確認與驗證：張朔生；第6 章　無菌藥品生產質量管理：劉紅；第7 章　疫苗生產質量安全管理：王金子；第8 章　製藥用水：劉敬濤、殷殿書。
筆者特別感謝版教材的各位編委，他們創造性的工作，為教材的創立、框架結構和基本內容編寫奠定了堅實的基礎，作出重要貢獻；筆者也非常感謝第二版教材的所有編委，他們的艱苦努力和辛勤付出，使得教材能夠持續改進和發展；筆者衷心感謝本版教材的每一位編委，在新冠疫情剛剛得以控制，自身工作處於極其繁忙的2021 年，不辭辛苦，通過網上溝通交流，博采眾長，拓新知識，以高度的社會責任感和使命感，如期完成了教材的修訂工作。
期待新版教材能給讀者耳目一新的感覺，能夠從中獲取藥品生產質量管理工程有益的知識和新的理念。如有不足之處，還望藥界同仁不吝賜教，批評指正。

朱世斌
2021年5月15日 北京

版前言
製藥工程專業是21 世紀我國高等教育改革的產物，是以培養從事藥品生產工程技術人才為目標的化學、藥學和工程學交叉的工科專業。1998 年，*在制訂新的工科本科目錄的文件中指出：“藥品是人類戰勝疾病、維護健康的特殊商品，它的研制和生產流通整個過程雖然與有機化學及化工過程密切相關，但更有其獨有的特殊性。它不僅要考慮終產品的藥理、藥效問題，更要考慮其使用安全性和毒副作用，因此不宜將它簡單地歸並為化學工程問題來考慮。目前我國製藥類專業人才培養，雖然原設置的藥學與製藥類專業較多，但除了專業分得太細的問題外，尚存在重理論、輕實踐的培養模式，不能適應生產部門和行業的需要。鑒於上述幾方面的原因，將涉及多學科知識交叉的製藥類專業合並成大類，形成新的製藥工程專業是十分必要的，也是符合國情和行業發展需要的。”簡言之，國家之所以設立製藥工程專業，一是藥質量量的重要性；二是藥品生產的實踐性。
從1999 年開始，約有一百多所高校開辦了製藥工程專業，速度之快，令人驚訝。然而，隨著製藥工程專業發展規模的不斷擴大，教材建設成了制約製藥工程專業發展的瓶頸之一。為此，有必要編寫一本藥品生產質量管理方面的本科生教材，以適應我國高等院校製藥工程專業和藥學專業快速發展的需要。更加重要的是，必須從學生時期開始注重質量意識的培養，讓他們牢固樹立“藥質量量，人命關天”的觀念，並能比較系統地掌握藥品生產質量管理的規律。
質量問題是經濟發展中的一個戰略問題。質量水平的高低是一個國家經濟、科技、教育和管理水平的綜合反映，已成為影響國民經濟和對外貿易發展的重要因素之一。
“質量”這兩個字所涉及的領域非常廣泛，內容極其豐富。在人類社會，質量無所不在，與人人有關，與事事相連。企業在產質量量中得到生存與發展，產質量量在社會中得到驗證。質量是現代經濟永恒的主題。藥質量量更不例外。
藥品是一種特殊商品，直接關係人民群眾的生命安全，其質量的要求比其他產品更加嚴格。人類社會經過一個世紀的不斷探索與發展，在飽嘗了“藥害”事件給人類帶來災難的同時，也對藥品的生產總結出了一套規範化的管理辦法，這就是《藥品生產質量管理規範》（Good Manufacturing Practices for Drugs 或 Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs，簡稱GMP）。
然而，GMP 僅僅是一個法規，只對影響藥品生產質量管理的各種要素做原則規定。至於如何實施GMP，實施過程中需要應用哪些技術和方法則不做具體限制。這好比是給你一個任務：“建一棟樓房，要求是安全、經濟、環保、舒適和節能。”至於怎麼建、用什麼材料、花多少錢、房屋結構、水電氣冷的設施等，沒有具體規定。對於從未接觸製藥生產過程的本科生來說，學習GMP 的條文是十分枯燥、乏味和難懂的課程。為此很有必要編寫一本以GMP 為原則，重點介紹GMP 實施技術和方法的教科書，這就是本書——已被*列為普通高等教育“十一五”規劃教材的《藥品生產質量管理工程》。
參加本書編寫工作的專家分別來自藥品監管系統、製藥企業、高等院校及藥學學術組織，具有廣泛的代表性。特別是企業的專家直接參與編寫，使本書內容更具有實踐性和可操作性。
本書共分7 章，由朱世斌教授提出編寫思路和綱要並後統稿。編寫分工：第1 章概論——朱世斌；第2 章藥廠（車間） 設計——張珩、張秀蘭；第3 章生產管理——肖志堅；第4章質量管理——錢月紅；第5 章驗證——鄧海根、劉明言；第6 章無菌藥品生產質量管理——朱世斌、劉明言；第7 章藥品生產工藝用水——錢應璞、王玉琪。附錄由錢月紅提供。此外，王玉琪對第5 章、肖志堅對第6 章做了部分修改。
本書編寫過程中，得到了化學工業出版社、阿斯利康製藥有限公司（無錫） 的大力支持，在此表示衷心的感謝。
筆者作為主編，曾為製藥工程專業在職研究生（工程碩士） 編寫過一本《藥品生產質量管理工程》教材。然而，為從未接觸過藥品生產實踐的高校本科生編寫這類教材，仍感一定壓力。特別是如何把握課程難易、內容深淺、篇幅等問題，頗費思考。雖然我們盡了很大努力，但是由於水平有限，書中疏漏與不妥之處在所難免，誠懇歡迎各位同行和讀者批評指正。

朱世斌
2008年2月於北京

第二版前言
本書為普通高等教育“十一五”規劃教材——《藥品生產質量管理工程》的修訂版。自從2008 年原版教材發行以來，製藥行業和高校的製藥工程教育均發生了很多變化。首先，2011 年國家頒布了《藥品生產質量管理規範》（2010 年修訂），修訂版的附錄一直延續到2017 年仍在陸續發布。2010版《藥品生產質量管理規範》的核心是和國際接軌，為製藥企業走出去，參與國際競爭奠定基礎，掃清障礙；其次，製藥行業的技術進步非常迅速，自動化、信息化、集成化等新技術在改變傳統製藥行業的同時，也給藥質量量的監管提出了新的課題；後，2016 年*將藥品生產質量管理工程列為製藥工程專業必修課，意在提升學生的質量意識，掌握藥品生產運行過程中質量管理的法律法規、理論知識和實際技能。將藥品生產質量管理工程列為必修課，理所當然要有合適的高質量的教材。有鑒於此，教材的修訂勢在必行。
2016 年10 月，化學工業出版社組織部分高校、製藥企業等單位共9 人組成教材修訂編委會，編委會的組成延續了上屆編委會的風格，以高校為主、企業和藥監系統人員為輔的三結合模式。製藥工程專業以培養藥品生產工程技術人員為目標，教材的內容必須體現製藥企業的生產實際。修訂期間，編委們參觀了石家莊四藥有限公司承擔的河北省大容量注射劑工程技術研究中心的現代化注射劑生產線，耳聞目睹了藥品生產過程的智能化、計算機控制和嚴格的質量管理。編委們獲益匪淺，為教材修訂增加了很多感性認識。審稿時，高校老師寫的稿子請企業專家審，企業專家寫的稿子請高校老師審，取長補短，相得益彰。既保證教材內容符合生產實際，又滿足高校教學形式需要，充分顯示了三結合編委會的優勢。
修訂後的教材體現了以下特點：一是對符合法規和企業生產實際的內容予以保留或補充，原書的結構基本不變，以保持教材的連續性和可靠性。二是全面更新書中涉及的法律法規，如《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥典》《藥品生產質量管理規範》等。重點以《藥品生產質量管理規範》（2010 年修訂）和國際公認的GMP 為標準，確保教材內容完全符合法規要求，與國際接軌，保持教材的先進性。三是增加了近年來製藥行業在生產質量管理方面的新技術、新方法和新進展的內容。如醫藥工業4.0、質量風險管理、自動化和計算機驗證等，緊跟時代步伐，保持教材的新穎性。四是吸收了八年來製藥工程專業教學實踐經驗，各章均安排有實例、案例以及思考題，方便學生擴展知識，增加了教材的實用性。
編寫本書的初衷是為高等教育學校製藥工程專業提供一本實用的教科書，實際上，對一些相關學科，如藥學、制劑學、中藥學專業，本書也是適用的。近筆者聽說，有些製藥企業開始用此書作為職工培訓教材，也收到很好的效果。
作為本科生教材，教學參考時數約為36 學時，也可以結合本校的實際情況，對教學內容進行選擇和側重。比如第2 章藥廠(車間)設計，是本書的一大亮點，內容突破了管理的範疇，深入到工程設計的專業領域，但同時這部分內容也是教學的難點。一些學校因缺乏這方面的師資而不願意使用本書，修訂後的教材把藥品生產環境調整至第2 章前部。如果因條件缺乏不能講授藥廠設計的專業技術內容時，可暫時把藥品生產環境作為第2 章的主要教學內容，待條件具備時再全面講授藥廠（車間）設計的其他部分。
在《藥品生產質量管理工程》再版之際，我要特別感謝版的各位編委。主編：朱世斌、劉明言、錢月紅；編委：張珩、張秀蘭、肖志堅、鄧海根、錢應璞、王玉琪；責任編輯：何麗。正是他們卓越的奉獻，創造性的努力，方能從無到有，誕生了這本教材。而且教材的內容十分豐富，觀點極具預見性，乃至八年之後，大部分內容仍然適用。該教材曾於2010 年榮獲中國石油和化學工業優秀出版物獎（教材獎）一等獎，榮譽屬於各位編委，真誠地感謝他們為本教材做出的創造性貢獻！
《藥品生產質量管理工程》第二版由朱世斌、曲紅梅主編，殷殿書、劉紅副主編。具體修訂分工如下：第1 章，朱世斌、曲紅梅；第2 章，張珩、張秀蘭；第3 章，殷殿書；第4 章，潘紅春；第5 章，張朔生；第6 章，劉紅；第7 章，劉敬濤、殷殿書。
本書編寫過程中，化學工業出版社本書的責任編輯做了大量組織、溝通工作；石家莊四藥有限公司的殷殿書、劉敬濤兩位同志為修訂編寫會議提供了熱情周到的服務；國家食品藥品監管總局高級研修學院苗采烈老師為筆者提供了部分GMP 培訓資料，在此一並表示衷心的感謝。
我和編寫人員竭盡全力對教材進行了修改，究竟效果如何，還要看實際應用，期待大家使用本教材，汲取書中知識的營養，分享書中科學技術的力量。如若發現有不足之處，歡迎各位同行和讀者多提寶貴意見，敬請批評指正。

朱世斌
2017年3月

第1 章　概論1
1.1　藥品及其生命周期管理 1
1.1.1 藥品的定義 1
1.1.2 藥品的分類 1
1.1.3 藥品的特殊性 3
1.1.4 藥品全生命周期管理 3
1.2　藥品管理法律體系 6
1.2.1 藥品管理的概念 6
1.2.2 藥品管理法 7
1.2.3 藥品管理的若干制度 8
1.2.4 藥品監督管理 9
1.2.5 疫苗管理法 10
1.3　藥品注冊管理 12
1.3.1 鼓勵藥物創新 12
1.3.2 國家藥品標準 13
1.3.3 審評審批制度 14
1.3.4 藥品注冊 15
1.3.5 藥品上市後管理 16
1.4　藥品上市許可持有人 19
1.4.1 持有人的概念 19
1.4.2 持有人的權利 19
1.4.3 持有人的責任 20
1.5　藥品生產和GMP 21
1.5.1 從事藥品生產條件 21
1.5.2 藥品生產許可證 21
1.5.3 GMP 22
1.5.4 GMP監管模式 25
1.5.5 GMP發展趨勢 27
1.6　系統工程和藥品生產質量管理工程 29
1.6.1 工程的概念 29
1.6.2 系統工程 30
1.6.3 藥品生產企業系統管理 31
1.6.4 藥品生產質量管理工程 32
思考題 35

第2 章　藥廠（車間）設計36
2.1　藥品生產環境 36
2.1.1 GMP對藥廠潔凈室的環境控制要求 36
2.1.2 空調凈化系統 39
2.1.3 空調凈化系統的空氣處理 41
2.1.4 空氣凈化系統中的局部凈化設備 46
2.2　藥廠（車間）設計的基本程序 47
2.2.1 藥廠(車間)設計的工作階段 47
2.2.2 藥廠選址與總圖布置 48
2.2.3 藥廠(車間)設計的常用規範與標準 51
2.3　藥廠（車間）工藝流程設計 51
2.3.1 藥廠(車間)工藝流程設計的重要性與任務 51
2.3.2 藥廠(車間)工藝流程設計的基本程序 51
2.3.3 工藝流程設計的技術處理 52
2.3.4 常見藥品劑型的工藝流程框圖 54
2.4　藥廠（車間）布置設計 59
2.4.1 概述 59
2.4.2 車間布置設計的基本要求 59
2.4.3 車間的總體布置 60
2.4.4 藥廠潔凈車間設計及技術要求 63
2.4.5 設備設計、選型與布置 77
2.5　管道布置設計 79
2.5.1 概述 79
2.5.2 管道、閥門和管件的選擇 80
2.5.3 管道設計的基本要求 81
思考題 84

第3 章　生產管理85
3.1　生產和生產管理的概念和基本內容 85
3.2　藥品生產管理的基本要求 87
3.3　生產計劃和控制 87
3.3.1 生產計劃 87
3.3.2 物料需求計劃 90
3.3.3 企業資源計劃 92
3.4　采購和庫存管理 94
3.4.1 采購的作用 94
3.4.2 采購的基本任務和職能層次劃分 95
3.4.3 庫存管理 95
3.5　設備管理 96
3.5.1 設備管理理論的歷史演變 97
3.5.2 GMP對設備管理的要求 98
3.5.3 設備管理的過程 98
3.5.4 設備的資產管理、技術資料管理和備品備件管理 104
3.6　生產過程管理 105
3.6.1 生產指令和批號管理 105
3.6.2 物料管理 106
3.6.3 生產過程的控制 110
3.6.4 生產管理文件 116
3.6.5 衛生管理 119
3.6.6 醫藥工業4.0和連續生產及管理 124
3.7　人力資源管理與GMP 培訓 129
3.7.1 企業人員管理 129
3.7.2 人力資源管理的流程 131
3.7.3 人員的培訓和發展 132
思考題 134

第4 章　質量管理與控制136
4.1　質量管理的發展歷程 136
4.1.1 質量管理發展的三個階段 136
4.1.2 21世紀的質量管理 137
4.2　質量管理體系 138
4.2.1 質量管理體系的基本概念 138
4.2.2 質量風險管理是質量管理體系的重要內容 139
4.2.3 質量管理體系的建立 140
4.2.4 製藥企業質量管理體系 141
4.3　GMP 質量管理文件的管理 144
4.3.1 GMP文件系統與文件類型 144
4.3.2 GMP 文件管理原則 146
4.3.3 GMP文件管理要求 146
4.4　藥品生產企業實施GMP 的要素 147
4.4.1 管理層的職責 147
4.4.2 質量管理機構及職責 148
4.4.3 人員要求與人員的培訓 149
4.4.4 藥品生產質量受權人制度 149
4.4.5 物料和產品放行 150
4.4.6 持續穩定性考察 151
4.4.7 變更管理 153
4.4.8 偏差管理 155
4.4.9 供應商的確認和管理 158
4.4.10 產質量量回顧 159
4.4.11 質量投訴的管理 160
4.4.12 藥品召回的管理 162
4.4.13 質量控制實驗室管理 164
4.4.14 參數放行 167
4.5　藥品生產質量管理體系審核 168
4.5.1 質量管理體系審核的概念及作用 168
4.5.2 質量管理體系審核的內容 168
4.5.3 質量管理體系審核的形式 169
4.5.4 藥品生產企業GMP自檢 169
4.6　藥品生產企業質量改進 171
4.6.1 質量改進的基本概念 171
4.6.2 質量改進對製藥企業的現實意義 172
4.6.3 質量改進的管理 172
4.6.4 質量改進的工作方法 173
4.6.5 質量改進的實施 173
思考題 178

第5 章　確認與驗證179
5.1　驗證概述 179
5.1.1 驗證的起源 179
5.1.2 確認與驗證的定義 179
5.1.3 確認與驗證的意義 180
5.1.4 確認與驗證的原則要求及範圍 180
5.2　驗證的分類 181
5.2.1 前驗證 181
5.2.2 同步驗證 187
5.2.3 回顧性驗證 187
5.2.4 再確認和再驗證 189
5.3　實施驗證的程序 189
5.3.1 建立驗證組織機構 189
5.3.2 提出驗證項目 190
5.3.3 制訂驗證方案及審批 191
5.3.4 組織實施驗證 191
5.3.5 驗證合格標準的確定 191
5.3.6 撰寫驗證報告及批準 192
5.3.7 驗證文件的管理 192
5.4　驗證文件 192
5.4.1 驗證文件的標識編碼 192
5.4.2 驗證文件的形成程序 193
5.4.3 驗證文件的組成 193
5.5　清潔驗證專題 196
5.5.1 清潔驗證概述 196
5.5.2 清潔方法的選定 197
5.5.3 清潔驗證的合格標準 198
5.5.4 取樣與檢驗方法學 200
5.5.5 清潔方法的優化 201
5.5.6 清潔驗證方案 202
5.5.7 清潔規程的再驗證 203
5.6　設備驗證專題 205
5.6.1 壓片機設備驗證示例 205
5.6.2 隧道式幹熱滅菌器驗證示例 209
5.7　自動化與計算機系統驗證專題 213
5.7.1 概述 213
5.7.2 計算機系統驗證 213
5.7.3 驗證實施過程 214
5.7.4 驗證分工與職責 216
5.7.5 電子簽名及電子數據 216
思考題 220

第6 章　無菌藥品生產質量管理222
6.1　無菌藥品概述 222
6.1.1 無菌和無菌操作法 222
6.1.2 無菌檢查的局限性 223
6.1.3 無菌保證水平 224
6.1.4 注射劑的特點 225
6.2　潔凈生產區的環境控制 226
6.2.1 無菌藥品生產操作的環境選擇 227
6.2.2 潔凈生產區的高風險操作區 227
6.2.3 凈化空調系統 228
6.2.4 無菌隔離操作技術 229
6.2.5 吹/灌/封技術 230
6.3　注射劑生產工藝及平面布置 233
6.3.1 終滅菌藥品 233
6.3.2 非終滅菌藥品 234
6.3.3 無菌制劑生產工藝平面布置原則 235
6.3.4 生產工藝平面布置示例 236
6.4　無菌藥品生產管理 237
6.4.1 無菌藥品生產管理原則 237
6.4.2 對物料的要求 238
6.4.3 滅菌前微生物控制要求 239
6.4.4 無菌配制過程的要求 240
6.4.5 對設備的要求 240
6.4.6 對無菌藥品容器封口的要求 240
6.4.7 對衛生的要求 241
6.4.8 批的劃分和批記錄的審查 241
6.4.9 對無菌操作人員的要求 242
6.5　對無菌檢驗的要求 243
6.5.1 微生物實驗室控制 243
6.5.2 取樣 244
6.5.3 陽性檢測結果的調查 244
6.6　預防和清除熱原污染 245
6.6.1 熱原的概念 245
6.6.2 污染熱原的途徑 246
6.6.3 預防熱原的措施 246
6.6.4 除去熱原的方法 247
6.7　滅菌方法和設備 247
6.7.1 概述 247
6.7.2 濕熱滅菌法 248
6.7.3 幹熱滅菌法 252
6.7.4 輻射滅菌法 253
6.7.5 氣體滅菌法 254
6.7.6 過濾除菌法 255
6.8　工藝驗證 256
6.8.1 概述 256
6.8.2 滅菌程序驗證 257
6.8.3 工藝驗證的項目 257
6.8.4 無菌模擬灌裝試驗 258
思考題 260

第7 章　疫苗生產質量安全管理262
7.1　疫苗概述 262
7.1.1 疫苗的定義 262
7.1.2 疫苗的分類 263
7.1.3 疫苗的特殊性 264
7.1.4 疫苗全生命周期 264
7.2　疫苗通用技術規範 269
7.2.1 《中國藥典》“人用疫苗總論”結構與內容 270
7.2.2 過程控制基本要求 270
7.2.3 通用技術要求 271
7.3　疫苗生產管理 275
7.3.1 疫苗生產工藝流程 275
7.3.2 GMP附錄:《生物制品》 276
7.3.3 嚴格疫苗生產準入 277
7.3.4 保障疫苗供應 278
7.4　疫苗質量管理 278
7.4.1 疫苗上市許可持有人的質量管理責任 279
7.4.2 疫苗生產過程的質量控制 280
7.4.3 數據管理 281
7.4.4 偏差、故障和事故管理 281
7.4.5 疫苗“批簽發” 281
7.4.6 疫苗異常反應監測 283
7.4.7 疫苗報告制度 283
7.4.8 建立電子追溯系統 283
7.4.9 疫苗責任強制保險 283
7.5　疫苗生物安全管理 284
7.5.1 《生物安全法》的主要內容 284
7.5.2 疫苗實驗室的分級管理 285
7.5.3 病原微生物實驗室生物安全管理 285
7.5.4 疫苗生產車間生物安全管理 287
思考題 288

第8 章　製藥用水290
8.1　法規對製藥用水的要求 290
8.1.1 製藥用水的概念 290
8.1.2 GMP對製藥用水的規定 292
8.1.3 中國、歐洲、美國的藥典製藥用水指標對比 293
8.2　飲用水處理 294
8.2.1 水系統的動態變化和不可靠性 294
8.2.2 飲用水的處理方法 295
8.3　純化水的制備 295
8.3.1 純化水的制備方法、原理及水質要求 295
8.3.2 純化水的預處理系統 297
8.3.3 純化水的精處理 298
8.3.4 純化水制備典型流程 304
8.4　注射用水的制備 305
8.4.1 蒸餾法制備注射用水的流程 305
8.4.2 反滲透法制備注射用水 311
8.4.3 儲存分配系統 311
8.5　製藥用水系統內微生物的控制 314
8.5.1 製藥用水系統中微生物的污染 314
8.5.2 製藥用水系統中微生物的鑒別 315
8.5.3 製藥用水系統的消毒滅菌 316
8.5.4 製藥用水系統水質的警戒限度與糾偏限度 317
8.6　製藥用水系統的運行管理與維護 317
8.6.1 製藥用水系統的運行管理 317
8.6.2 製藥用水系統的維護 318
8.7　製藥用水系統的日常監控 320
8.7.1 日常在線監控、間隙監控及取樣分析 320
8.7.2 日常監控取樣點布置和取樣頻率 320
8.7.3 製藥用水系統水質測試指標 320
8.8　製藥用水系統的驗證 321
8.8.1 典型注射用水系統的驗證 322
8.8.2 驗證確認後的監控和變更控制 323
8.8.3 製藥用水系統的再驗證 324
思考題 324

參考文獻325