極簡新藥發現史（簡體書）

本書按歷史時間順序，沿著新藥發現的脈絡，不但介紹了新藥從偶然現象、科學實驗、臨床治療中被發現，還闡明部分新藥發現的合作形式、上市途徑，勾畫出跨國制藥企業伴隨新藥發現而不斷擴張的發展路徑。將基礎研究、創新成果、產品市場有機地融合在一起，再現了近150個新藥發現的歷史
從歷史到現實，從摸索到探索，從單一到綜合，很好地概括了新藥發現的歷史歷程和展現了新藥發現過程中的偶然與必然。通過一百多個藥物發現案例，揭示了藥物發現的客觀規律和價值規律，對當代科學界、工業界和投資界以很多啟示和指導。

彭雷，醫學碩士，長期從事生物醫藥領域研究、成果轉化工作，熱心社會科技創新系統與全民知識傳播體系研究。現供職于上海東方美谷、上海奉賢生物醫藥產業基地院士專家服務中心，著力于促進區域產學研創新環境。

目錄
序言
第一章 近代新藥發現：從嘗百草式的經驗階段到近代科學興起
從人痘到牛痘（近代免疫學的發軔）：天花疫苗的發現
引領潮流的伯明翰月光社與早期麻醉劑的發現（一氧化二氮，乙醚，氯仿）
睡夢之神與英雄——嗎啡和海洛因的發現
染料工業先驅發現可待因
最早的滴眼液阿托品
治療痛風的秋水仙堿和治療瘧疾的金雞納（奎寧）
陳克恢發現麻黃堿的抗哮喘作用
抗心衰藥物毛地黃與早期藥理學的建立
硝酸甘油：諾貝爾師兄的貢獻
瘴氣理論的衰落與苯酚在手術消毒中的應用
粗心的助手幫助巴斯德發現雞霍亂疫苗
兩個小男孩與狂犬病疫苗的發現
第二章 伴隨藥理學完善而漸興起的新藥發現
第一個安眠藥水合氯醛
解痙催眠藥巴比妥：GMP（良好生產規范）的推手
阿司匹林——百年名藥的“羅生門”
局麻藥可卡因與弗洛伊德（精神分析學家）失之交臂
局麻藥普魯卡因是美國的搶仿品
Koch門下“三杰”與白喉抗毒素
花柳病終于有救了：Ehrlich團隊發現“神奇子彈”砷凡納明
切除術、結扎術與胰島素的發現
從科研助手到領軍人物：Best在肝素發現中獨當一面
非那西丁與撲熱息痛（對乙酰氨基酚）：從輝煌到低谷的互換
第一個磺胺類抗生素：百浪多息
從溶菌酶到青霉素：新藥發現需要有準備的頭腦
原來風濕不是感染：可的松的發現與激素產業爆發
第三章 第二次世界大戰前后的新藥發現
美國的拿來主義：阿的平、氯喹等抗瘧藥物的發現
人體會對藥物起作用：抗心律失常藥普魯卡因酰胺的發現
師生關系從合作到敵對：鏈霉素的發現
四環素新藥的發現和四環素訴訟：藥企與政府對抗
從抗抑郁藥到抗結核藥：異煙肼的新療效
抗生素短桿菌肽與諾獎技術——分配色譜法
從小女孩創口培養分離得到的抗生素桿菌肽
美國Illinois州農場和南美委內瑞拉土壤中都發現的氯霉素
菲律賓土壤中發現的紅霉素
河水中的抗菌物質：頭孢菌素的發現
二戰中德軍的明星：鎮痛藥物度冷丁
又為美國做嫁衣：德國合成的鎮痛藥美沙酮
一個博士生發現的經典麻醉劑：利多卡因的發現
從降血壓到治療精神分裂：利血平的發現
從抗過敏藥到治療精神病藥：氯丙嗪的發現
Janssen制藥的起家產品： Janssen博士發現氟哌啶醇
從抗結核到抗抑郁：異煙酰異丙肼的發現
從催眠到鎮靜再到抗抑郁：丙咪嗪的發現
電擊動物模型與抗癲癇藥物苯妥英鈉的發現
甲苯丙醇對動物安定作用的啟示：鎮靜藥安寧（甲丙氨酯）的發現
被遺落在實驗架上1年的重磅新藥：氯氮卓（苯氮卓類藥物）的發現
出自諾獎獲得者之手：第一代抗組胺藥（芬苯扎胺，美吡拉敏）的發現
獲得銷售分成的新藥：苯海拉明
從抗過敏藥到暈車藥：茶苯海明的發現
病毒發現者、培養者均得獲獎，除了發現者：脊髓灰質炎疫苗的發現
病毒發現者親自主導疫苗開發：麻疹疫苗的發現
從毒氣到化療藥物，生化戰爭的副產品：氮芥的發現
腫瘤是不治之癥？葉酸類似物甲胺喋呤的發現
被遺忘二十余年的葡萄糖吞噬者：二甲雙胍的發現
第四章 維生素的發現
營養素缺乏還是細菌致病：在爪哇國（島）發現的維生素B1
飲食實驗確證了糙皮病病因：維生素B3（煙酸）的發現
后發現的A因子，McCollum把自己的發現排到第一位：維生素A的發現
荷蘭豬動物模型的貢獻：維生素C的發現
動物肝臟中發現的維生素 B12
曬太陽可以治病：維生素 D 的發現
第五章 新藥發現的黃金時代
從治療傷寒到降糖：第一代磺脲類降糖藥的發現
引發出血的甜葉草：抗凝血藥華法林的發現
口服避孕藥的前生今世
來自文萊：萬古霉素的發現
本可成為世界第一：我國發現的去甲萬古霉素
走向應用的物理學：放射性藥物的發現
戰爭致用工緊張，女科學家抓住機會獲得諾獎
第一個明確的受體拮抗劑：抗心絞痛藥普萘洛爾的發現
再接再厲，Black用藥物構效理論發現胃潰瘍治療藥西咪替丁
從抗微生物制劑到利尿劑：汞劑被氯噻嗪類藥物替換
細胞電生理作用研究的副產品中：抗腫瘤藥順鉑的發現
從降糖茶到抗腫瘤藥：長春花堿的發現
沈宗瀛發現非甾體抗炎藥吲哚美辛
從“冷宮”出來的“香餑餑”：抗炎藥布洛芬的發現
從助孕劑到乳腺癌治療金標準藥的曲折歷程：他莫昔芬的發現
開發腫瘤藥時的意外發現：抗病毒藥物碘脫氧尿苷（碘苷）的發現
一對師生發現的兩個抗病毒藥：阿巴卡韋和阿昔洛韋
從廢品中發現的抗腫瘤藥物：鬼臼酰乙肼及相似藥的發現
Sandoz自己開發上市：環孢菌素A的發現
第六章 當代抗微生物藥物和抗腫瘤藥物的發現
艾滋病終于有希望治療了：齊多夫定的發現
不遵醫囑聯合用藥的患者：拉米夫定的發現
一大波抗艾藥物問世，何大一提出“雞尾酒”療法
科學家與資本家的跨界轉化：抗艾藥恩曲他濱的發現
第一個抗流感病毒藥可以治療帕金森病：金剛烷胺的發現
被第二名搶了風頭的第一名：扎那米韋的發現
在禽流感中獨領風騷的奧司他韋
第一個喹諾酮類抗生素來自抗瘧藥氯喹：萘啶酸的發現
一個碳原子的差別：諾氟沙星與環丙沙星
旋光體差別：氧氟沙星和左氧氟沙星
抗腫瘤藥物的聯合療法
德彪公司的新模式：喚醒沉睡10余年的奧沙利鉑
費城染色體與伊馬替尼的發現
為一個新藥成立一家企業：舒尼替尼的發現
王振義團隊發現全反式維A酸治療白血病
當中藥遇到國際化：砷劑遺憾未能沖出國門
從抗真菌藥到免疫抑制劑：西羅莫司（雷帕霉素）的發現
從土壤中發現的抗腫瘤藥：蒽環類抗腫瘤藥的發現
一個差點被放棄的課題帶來數十億美元市場：瑞林類藥物的發現
引發植物保護組織抗議的新藥：紫杉醇的發現
外科醫生靠新藥開發成為最富華人科學家：白蛋白紫杉醇的發現
改進傳統中藥工藝的成果：青蒿素的發現
續寫“微生物獵手”傳奇：伊維菌素的發現
第七章 當代的藥物發現
從抗感冒藥到降壓藥：可樂定的發現
Fleckenstein發現藥物影響心肌細胞收縮：鈣離子拮抗劑的發現
從蛇毒中發現的降壓藥：普利類藥物的發現
基于腎上腺素結構設計的抗哮喘類藥物：沙丁胺醇的發現
來自加拿大蒙特利爾：抗哮喘藥孟魯司特鈉的發現
體內代謝的有效成分：抗過敏藥非索非那定的發現
從麻醉劑出發：質子泵抑制劑奧美拉唑的發現
從青霉菌中篩選得到的降血脂類藥：普伐他汀的發現
另一種細菌篩選得到的降脂藥：洛伐他汀的發現
雙藥爭峰：辛伐他汀與阿托伐他汀
原意降血脂：降糖藥吡格列酮的發現
以發現者名子命名：降糖藥維格列汀的發現
受到抗瘧藥根皮苷的啟示：阿卡波糖的發現
來自蜥蜴毒液的降糖藥：艾塞那肽的發現
通過縮血管緩解偏頭痛：舒馬曲坦的發現
改進方法檢測5-HT受體激活：止吐藥昂丹司瓊的發現
P物質類似物：止吐藥阿瑞匹坦的發現
核心作用是五糖序列：抗凝血藥低分子量肝素的發現
以妻子的名子命名：治療多動癥藥物哌甲酯的發現
來自高加索雪蓮：抗阿爾茨海默氏病藥加蘭他敏的發現
有效成分是溶劑：抗癲癇藥丙戊酸鈉的發現
以抗組胺藥苯海拉明為基礎：抗抑郁藥氟西汀的發現
動物實驗的副反應：增發藥米諾地爾的發現
從工業水處理劑到抗骨質疏松藥：阿侖膦酸鈉的發現
臨床副反應成為主要適應癥：西地那非的發現
第八章 現代生物藥的發現
腎衰竭與EPO：促紅細胞生成素的發現
杜-鄒合成法：重組人胰島素的成功關鍵
命運多舛的Cetus公司：重組干擾素與重組白介素-2的發現
上天眷顧細心的眼睛：鏈激酶的發現
來自水蛭的抗凝藥：重組水蛭素的發現
大腸桿菌基因重組表達系統遇到障礙：重組組織活化遺傳因子（tPA）的發現
腫瘤壞死因子α（TNF-α）單克隆抗體大放異彩：英夫利昔單抗的發現
本科生也很強：人表皮生長因子受體-2（HER-2）單抗（曲妥珠單抗）的發現
實驗記錄很重要：表皮生長因子受體-1（HER-1）單抗藥物的發現（西妥昔單抗）
員工自由創新的回報：血管內皮細胞生長因子單抗（貝伐珠單抗）的發現
從活疫苗到死疫苗再到基因工程疫苗：狂犬病疫苗的進展
Hilleman：開發40余種疫苗的大師
行萬里路，采萬人血：乙肝病毒HVB疫苗的發現
病毒致癌：人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的發現
羊吃的是草，擠出的是藥：轉基因藥物進展

病毒致癌：人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的發現
人類皰疹病毒4型（EBV病毒，Epstein–Barr virus）的命名是為了紀念邁克爾?安東尼?愛潑斯坦（Michael Anthony Epstein，1921- ）和伊馮娜?巴爾（Yvonne Barr，1932- ），兩人于1964年發現了本病毒。相應的細胞被送到費城兒童醫院的沃納?亨利（Werner Henle）和格特魯德?亨利（Gertrude Henle）夫婦，他們在研究這一病毒時發現，EBV病毒可以直接使B細胞永生化（不斷繁殖導致癌癥），相關結果發表于1968年。
德國病毒學家哈拉爾德?祖爾?豪森（Harald zur Hausen，1936- ）曾在亨利夫婦實驗室接觸過這一病毒。1977年，豪森擔任德國弗萊堡大學（University of Freiburg）的病毒和病原系主任。他與盧茨?吉斯曼（Lutz Gissmann）合作，分離出了人乳頭瘤病毒6（human papillomavirus 6，HPV6），他又與未來的第二任妻子埃特爾-米歇爾?德?維利爾斯（Ethel-Michele de Villiers）合作，提取了HPV6的DNA。
1983年，豪森又在子宮癌患者的樣本中發現HPV16及其DNA，一年后又發現HPV18。他發現這一病毒在75%的患者身上可以檢測到，于是確信HPV是導致子宮癌的病因。因發現HPV致癌，豪森獲得了2008年的諾貝爾生理學或醫學獎。
1988年，周健（Jian Zhou，1957-1999）從北京醫科大學生物化學研究所到位于劍橋大學的英國帝國癌癥研究基金會（ICRF）下屬腫瘤和病毒實驗室，在國際HPV研究先驅萊昂內爾?克勞福德（Lionel Crawford）教授指導下作研究。1989年，周健的妻子孫小依也來到這里作訪問學者。
他們遇見了從澳大利亞昆士蘭大學來這里度學術休假的免疫學家伊恩?弗雷澤（Ian Frazer）教授。弗雷澤和周健在相鄰的兩個實驗室工作。
弗雷澤一直希望能研制出HPV疫苗，這讓他與周健找到了共同興趣點。1990年，弗雷澤準備回澳大利亞時，邀請周健夫婦到昆士蘭大學（University of Queensland）的免疫學實驗室，繼續共同研究HPV。
HPV病毒需要在活細胞中培養，但病毒繁殖時與活細胞基因融合，病毒內核是導致疾病的病毒DNA，外表是一層有20個面的蛋白質“外殼”。如何獲得提純的HPV病毒蛋白質外殼，進而進行免疫試驗，成為一個當時難以逾越的障礙。
當時周健利用基因重組技術合成了HPV病毒外殼的兩個蛋白質，但如果不能把這兩個蛋白質組裝起來，成為外殼顆粒，仍然缺乏免疫效果。
1991年3月，周健夫婦在一次散步時，得到靈感，嘗試著將HPV16病毒的兩個已經表達提純的HPV外殼蛋白，L1和L2蛋白，放在同一個試管組織液中。約過了兩個星期，奇跡發生了，這兩個蛋白通過自組裝，形成了HPV病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP）。
很快，弗雷澤與周健夫婦證實，病毒樣顆粒能夠激發免疫反應，相關論文發表在1991年第185期的《病毒學》期刊上【8】，論文中詳細介紹了制造病毒樣顆粒的實驗細節。同年，他們申請了相關專利。這一工作為HPV疫苗研發掃清了道路。隨后，澳大利亞藥企CSL獲得了專利授權，美國默克公司隨后又從CSL獲得了部分專利權益。
雖然弗雷澤與周健申請了美國的PCT專利，但這一專利仍在美國受到了挑戰。美國喬治城大學（Georgetown University）研究人員發現，單獨一個病毒外殼蛋白（L1蛋白）也可以引發免疫反應；美國癌癥研究所（NCI）研究人員發現，牛乳頭狀病毒的L1蛋白可以形成病毒樣顆粒并引發免疫反應；羅切斯特大學（Rochester University）研究人員發現，HPV 11型病毒L1蛋白可以單獨自組裝為病毒樣顆粒，并有免疫作用。
于是，相關的專利爭議、官司便開始了。直至2005年，葛蘭素史克公司才決定接受弗雷澤與周健的HPV疫苗專利。
2006年，默沙東四價的HPV疫苗Gardasil被美國批準，能預防HPV 6、11、16、18四種病毒亞型。次年這一疫苗被全球80多個國家和地區批準應用。
2007年，葛蘭素史克的16、18亞型二價HPV疫苗Cervarix在澳大利亞被批準上市。2009年1月，美國專利部門最終授權了雷澤與周健的專利，專利號為US. 7,476,389。2009年10月，葛蘭素史克的Cervarix疫苗在美國被批準上市。而早在1999年，周健便因為過度勞累和疾病，在溫州不幸去世。
2014年，默沙東在四價基礎上新增了31、33、45、52和58五種HPV病毒亞型，推出了九價疫苗，商品名同為Gardasil。2015年默沙東的HPV疫苗銷量達到19.07億美元。
我國將于2017年上市默沙東的四價疫苗，商品名：佳達修。另外，葛蘭素史克的二價疫苗也在同期登陸我國市場，商品名：希瑞適。